Immunoterapi udvikler sig hurtigt som et dynamisk værktøj til bekæmpelse af sygdom, især sygdomme, der er svære at behandle. Med kræftimmunterapi er immunsystemet udnyttet til at bekæmpe tumorer på nye måder. Immunoterapi-indgreb kan enten direkte stimulere immunsystemet eller præsentere immunsystemet med kunstige proteiner eller antigener for således at uddanne immunsystemet på tumorer.
Kræftbehandlingsvacciner er en form for immunterapi, der anvendes til behandling af kræftformer, der allerede eksisterer. Mere generelt er kræftbehandlingsvacciner biologiske eller biofarmaceutiske. Andre biologika omfatter blodkomponenter, genterapi, allergenika og andre vacciner.
I øjeblikket er den eneste kræftvaccine, som FDA har godkendt, kaldet Provenge til behandling af prostatacancer .
Kræftbehandlingsvacciner
Antigener er stoffer, der udløser et immunsystem respons. Mange kræftbehandlingsvacciner i udvikling giver cancer-associerede antigener til dendritiske celler. Disse dendritiske celler er immunceller, der ligger direkte ved injektionsstedet (dermis) og behandler antigenet. Desuden opmuntrer immunostimulerende molekyler, der er til stede i kræftvaccinen, eller øger produktionen af molekyler, der er nødvendige for i sidste ende at interagere med T-celler. Bemærk, at kræft-associerede antigener kan være specifikke enten for en type kræft eller en gruppe af flere kræftformer.
Disse aktiverede dendritiske celler migrerer til lymfeknuder, som er små klumper af immunologisk væv placeret i hele kroppen. Når disse aktiverede dendritiske celler gør det til en lymfeknude, fremlægger de det cancer-specifikke antigen til T-celler. Aktiverede T-celler rejser så gennem hele kroppen og målretter kræftceller, der er til stede med antigenet, og lyser eller nedbryder kræftcellen.
(Mere teknisk aktiverede CD4 + T-celler producerer cytokiner, der letter modningen af CD8-celler, som efter modning rejser gennem kroppen.)
Ifølge FDA bruger flere kræftvacciner, der i øjeblikket er i udvikling, bakterier, vira eller gær som vehikler eller vektorer til transport af antigener. Bakterier, vira, gær og så videre er naturligt immunogene og udløser et immunrespons alene; De ændres dog for ikke at forårsage sygdom.
Alternativt kan cancerbehandlingsvacciner formuleres under anvendelse af DNA eller RNA, der koder for antigener. Dette genetiske materiale inkorporeres derefter i celler, som derefter producerer antigenerne. Håbet er, at disse modificerede kropsceller derefter producerer tilstrækkelige cancerassocierede antigener til at fremkalde en kraftig immunrespons for at dræbe tumorceller.
I sidste ende skal der opfyldes tre kriterier for tumorceller, der skal destrueres af en vaccine:
- en tilstrækkelig stor mængde af immunceller med udtalt affinitet for kræftceller skal fremstilles
- disse T-celler skal være i stand til at infiltrere tumoren
- disse T-celler skal begynde at virke på tumorstedet for at forårsage stedsspecifik skade
Hvor effektive er kræftvacciner?
I løbet af de sidste par år er hundreder af kræft (dendritisk-celle) vacciner blevet testet.
Imidlertid er reaktionshastigheden for disse vacciner meget lav omkring 2,6 procent. Faktisk har andre former for immunterapi vist sig at være meget mere effektive, hvilket har påvirket mange eksperter til at sætte spørgsmålstegn ved vores "obsession" cancer terapeutiske vacciner.
Så hvis cancer terapeutiske vacciner sjældent er effektive hos mennesker, hvorfor fortsætter vi med at investere ressourcer og tid i udviklingen af kræftvacciner? Der er mindst tre grunde, der forklarer vores interesse for denne type intervention.
For det første har vacciner været effektive til forebyggelse af kræft, og denne succes har overført til behandling af kræft med vacciner.
Med andre ord har arbejdet med at udvikle forebyggende kræftvacciner lært os meget om cancercellernes immunologi og har givet en teoretisk ramme for udvikling af kræftbehandlingsvacciner. Der er i øjeblikket to vacciner, der forhindrer kræft: hepatitis B-vaccinen forhindrer levercancer, og HPV-vaccinen forhindrer hals, cervix, anal og andre kræftformer
For det andet er cancer terapeutiske vacciner let at administrere og forårsager få alvorlige bivirkninger.
For det tredje er forskere ofte forspurgte i deres fortolkning af resultater af forsøg med kræftterapeutiske vacciner, der føder ind i den hype, der omgiver denne type intervention. Specifikt har forskere en tendens til at fokusere på meningsløs histologisk eller cellulær, ændringer og lymfocyt (T-celle) infiltration af tumorer i stedet for at fokusere på reel forandring: fald i tumorstørrelse eller forbedring i kliniske symptomer.
Derudover bruger hovedforskere, der undersøger kræftvacciner, ofte vildledende beskrivelser og ord til at karakterisere resultater, såsom "symptomer forsvundet", "midlertidig vækstafbrydelse i enkelte metastaser", "tumornekrose" og "uventet lang overlevelse". Uden yderligere detaljer betyder disse udtryk lidt.
På en relateret note er der foretaget meget kræftvaccineforskning på det grundlæggende medicinske niveau ved hjælp af dyremodeller. Mus, som man sandsynligvis kan udlede af deres størrelse, adfærd og furry udseende, er forskellige fra mennesker. Således oversætter enhver succes vi ser ved behandling af disse dyr med kræftterapeutiske vacciner ikke nødvendigvis til mennesker.
Mere specifikt, selvom kræftvacciner har vist sig at være effektive hos dyr, er det sjældent at opdage en sådan virkning hos mennesker. Specifikt er der kun en cancer terapeutisk vaccine godkendt af FDA til behandling af kræft hos mennesker: Provenge. Der er dog en anden prostatacancervaccine i øjeblikket i fase 3 forsøg, der har vist sig at være effektiv: Prostvac.
Før vi ser på både Provenge og Prostac, lad os børste lidt op på vores viden om prostatakræft .
Prostatakræft
Bortset fra hudkræft er prostatacancer den mest almindelige kræft, der påvirker amerikanske mænd. Selvom næsten 1 ud af 7 amerikanske mænd udvikler prostatakræft, langt færre dø af sygdommen (ca. 1 ud af 39). I stedet dør mænd ofte af en anden sygdom først som hjertesygdom. Ikke desto mindre var der i 2016 26.120 dødsfald forårsaget af prostatakræft.
På grund af udbredt test for prostata-specifik (PSA) antigen, en biomarkør for prostatakræft, har vi været i stand til at opdage tilfælde af prostatakræft tidligere, mens kræften stadig er begrænset til prostata, sjældent, mænd til stede med prostatakræft det er metastaseret eller spredt til knoglerne og bliver dødeligt.
Faktorer, der øger risikoen for prostatakræft, omfatter ældre alder, afrikansk amerikaner og familiehistorie.
De fleste mennesker med prostatakræft behøver ikke behandling og i stedet overholdes af deres læger. Behandling af prostatakræft kan omfatte forventet behandling (aktiv overvågning), kirurgi (prostatektomi eller fjernelse af prostata), strålebehandling og androgen eller kønshormon, deprivation.
Provenge
Provenge eller sipuleucel-T er en dendritisk cellevaccine, der blev godkendt af FDA i 2010. Provenge er det, der er kendt som en autolog cellulær immunterapi og anvendes til behandling af metastatisk sygdom, der ikke har spredt sig meget langt endnu (minimalt invasiv). Provenge behandler desuden prostatacancer, som ikke er følsom over for hormoner (hormon ildfast).
På en beslægtet note reagerer hormon-ildfaste kræftformer på hormon-deprivationsterapier, eller lægemidler, der ødelægger androgener eller kønshormoner (tænk medicinsk kastration).
Provenge fremstilles ved anvendelse af en patients hvide blodlegemer (perifere blodmononukleære celler) pulseret med et protein kaldet granulocyt-makrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF) og prostatasyrephosphatase eller PAP, et prostatacancerantigen.
Grunden til, at GM-CSF er givet med antigenet PAP, er fordi forskere mener, at GM-CSF letter præsentationen af antigenet. Bemærk, at de mononukleare celler i perifert blod tjener som de dendritiske celler, hvortil antigenet er præsenteret.
Desværre forlænger Provenge livet med kun omkring 4 måneder. Ikke desto mindre kan denne gang tillade en person at få sine anliggender i orden og tilbringe lidt mere tid sammen med sin familie.
Negative virkninger af Provenge omfatter følgende:
- feber
- kuldegysninger
- træthed
- rygsmerte
- hovedpine
Under kliniske forsøg med Provenge oplevede nogle få mænd alvorligere bivirkninger, herunder vejrtrækningsbesvær, brystsmerter, uregelmæssigt hjerterytme, svimmelhed og svimmelhed i blodtrykket. Således bør folk med hjerte- og lungeproblemer diskutere disse forhold med deres sundhedsudbyder.
Prostvac
Prostvac-mekanismen adskiller sig fra Provenge.
Prostvac består af en poxvirus (fowlpox) vektor, prostataspecifik antigen (PSA) og et costimulatorisk kompleks, der hedder TRICOM. Denne PSA-TRICOM-vaccine inficerer antigenpræsenterende celler, der får dem til at udtrykke prostata-specifikke antigenproteiner på deres overflade. Disse antigenpræsenterende celler præsenterer derefter til T-celler og træner dem til at angribe prostatacancerceller.
Prostvac Phase 2 kliniske forsøg omfattede 82 deltagere, hvoraf 42 modtog Prostvac. Prostvac forlængede livet i forsøgsgruppen med en gennemsnitlig værdi på 8,5 måneder. Prostvac er i øjeblikket i kliniske forsøg i fase 3, og forskere forsøger ikke kun at bekræfte overlevelsesfordelene ved stoffet, men forsøger også at finde ud af, om GM-CSF skal tilsættes til vaccinen.
I fase 2-kliniske forsøg blev bivirkninger af Prostvac medtaget som følger:
- reaktioner på injektionsstedet (smerte, hævelse, rødme og så videre)
- træthed
- feber
- hævelse
- kuldegysninger
- ledsmerter
- svimmelhed
- kvalme
- opkastning
- diarré
- forstoppelse
Prostatacancervacciner er ikke beregnet til at blive anvendt som førsteliniebehandling af prostatacancer. I stedet administreres de ud over kemoterapi.
Hvad er Imlygic?
I 2015 godkendte FDA en Imlygic, en oncolytisk vaccine til behandling eller malignt melanom, der ikke kan fungere. Selvom det teknisk set ikke er en cancer terapeutisk vaccine, har Imlygic sekundære virkninger svarende til cancer terapeutiske vacciner.
Onkolytiske vira er en type immunterapi, hvor en genetisk manipuleret virus injiceres direkte i en melanom-tumor og lyser eller nedbryder tumorcellerne. Ud over at nedbryde cellerne har disse vira en mere generel virkning at fremkalde en antitumorvirkning svarende til anticancervacciner.
Cancer Therapeutic Vaccines and I
I øjeblikket er anvendelsen af kræftvacciner i kliniske indstillinger begrænset. Derudover har det som tidligere nævnt været svært at finde kræftvacciner, der har nogen virkning på menneskelige deltagere. Det er usandsynligt, at vi får se kræftvacciner, der bruges til at behandle en række forskellige kræftformer, når som helst.
Ikke desto mindre repræsenterer kræftvacciner fremskridt i immunsystemet såvel som inden for immunterapi. Jo bedre vi forstår immunsystemets specifikationer, desto bedre kan vi målrette terapier, der engang kunne redde liv.
Kilder:
Goswami S, Allison JP, Sharma P. Immuno-Oncology. I: Kantarjian HM, Wolff RA. red. MD Anderson Manual of Medical Oncology, 3e . New York, NY: McGraw-Hill; 2016. Adgang til 19. maj 2016.
Kantoff PW et al. Overordnet overlevelsesanalyse af en fase II randomiseret, kontrolleret prøve af en poxviralbaseret PSA-målrettet immunterapi i metastatisk castrationsresistent prostatacancer. J Clin Oncol. 2010 Mar 1; 28 (7): 1099-1105.
Pienta KJ. Kapitel 96. Prostatacancer. I: Halter JB, Ouslander JG, Tinetti ME, Studenski S, High KP, Asthana S. eds. Hazzards Geriatric Medicine and Gerontology, 6e . New York, NY: McGraw-Hill; 2009. Adgang til 22. maj 2016.
Rosenberg SA, Yang JC Restifo NP. Cancer Immunotherapy: Bevæger sig ud over nuværende vacciner. Nat Med . 2004 september: 10 (9): 909-915.