Li-Fraumeni syndrom, eller LFS, er en genetisk tilstand, der predisponerer individer for en række forskellige kræftformer. Folk med LFS udvikler ofte disse kræftformer tidligere i livet end det, der er typisk i den generelle befolkning. Der kan også være større risiko for anden eller efterfølgende kræft i LFS.
Syndromet blev først anerkendt i flere familier, der udviklede en lang række forskellige kræftformer, især sarkomer, tidligt i livet.
Derudover syntes familiemedlemmer at være mere tilbøjelige til at udvikle flere, nye og forskellige kræftformer i løbet af livet. Frederick Li og Joseph Fraumeni, Jr, var læger, der først rapporterede om disse resultater i 1969, og det er sådan, hvordan LFS fik sit navn.
Hvorfor den højere risiko for kræft?
Mennesker med Li-Fraumeni syndrom har en højere risiko for kræft, fordi de har arvet hvad der er kendt som en germline mutation i et vigtigt gen kaldet TP53.
En germline mutation er en genetisk forandring, der er opstået i den berørte persons forældres kimlinie - det vil sige, at en mutation oprindeligt forekommer i cellerne i æggestokkene eller testiklerne, der giver anledning til æg og sæd. Mutationer i disse celler er de eneste slags mutationer, der kan føres direkte til afkomene på befrugtningstidspunktet, når ægget og sædmødet mødes for at danne en zygote. Således vil germline mutationer påvirke hver celle i det nye afkoms krop; I modsætning hertil udvikler somatiske mutationer et sted i et individ på et eller andet tidspunkt efter befrugtning, eller meget, meget senere, og de påvirker et variabelt antal celler i kroppen.
De vigtigste germline mutationer i familier med LFS er de, der påvirker funktionen af TP53 genet. I verden af kræftforskning er TP53-genet så kritisk, at det er blevet kaldt "genets vogter".
TP53 er et tumor suppressor gen-det vil sige, det er et gen, som beskytter en celle fra et trin på vejen til kræft.
Når dette gen muterer sådan, at det ikke virker som det er beregnet, eller så dets funktion er stærkt reduceret, kan cellen udvikle sig til kræft, ofte i kombination med andre genetiske ændringer. Test for TP53 germline mutationer blev først udviklet i 1990, da forbindelsen mellem p53 og LFS blev bekræftet. Siden da er næsten 250 mutationer gennem TP53- genet blevet detekteret.
En mutation i et andet gen, hCHK2, har også været forbundet med LFS, men dens betydning er uklar. HCHK2 genet er et tumor suppressor gen, som aktiveres som reaktion på DNA skade. Kun et lille antal familier bærer denne mutation, og de berørte har en lignende række maligniteter som dem med TP53 mutationerne.
Hvor høj er risikoen?
Det er blevet vurderet, at en person med LFS generelt har en 50 procent chance for at udvikle kræft i alderen 40 og så meget som en 90 procent chance ved en alder af 60 år. Hvis du har LFS, afhænger din individuelle risiko til dels af uanset om du er mand eller kvinde, hvor kvinder normalt har højere risiko end mænd.
Hvis du ser på livstidsrisikoen for kræft hos mænd og kvinder med LFS i en alder af 50 år, falder risikoen for at udvikle kræft ned som følger: 93 procent for kvinder og 68 procent for mænd.
Hvis de udvikler kræft, har kvinder også en tendens til at udvikle den kræft i en tidligere alder: 29 år i gennemsnit mod 40 år hos mænd.
Den højere risiko for kvinder skyldes hovedsageligt brystkræft, der begyndte i begyndelsen, ifølge undersøgelsen fra Mai og kolleger. Disse forskere fandt også, at brystkræft blandt kvinder, som testede positivt for TP53-mutationer, var langt den mest almindelige malignitet. Den kumulative brystkræftincidens var ca. 85 procent efter 60 år. I samme undersøgelse steg brystkræftrisikoen signifikant under kvindens 20-årige, hvilket bekræfter at screening af brystkræft fra 20 år er en god praksis hos kvinder med LFS.
Dette niveau for risiko for TP53 mutationer er sammenligneligt med det, der ses hos kvinder med germline mutationer i BRCA1 og BRCA2. Disse gener steg til fremtrædende med populære rapportering om genetisk test af BRCA1 / 2 mutationer og forebyggende mastektomi (af berømtheder som Angelina Jolie).
Hvad er de centrale kræftformer involveret?
Enhver kræft kan udvikles hos enhver person til enhver tid. Men folk med LFS er kendt for at have tidlige kræftdiagnoser og høj levetid risiko for flere "core" former for kræft, herunder følgende:
- Osteosarcoma- den mest almindelige type kræft, der starter i knoglerne
- Soft-tissue sarcomer- en type kræft, der udvikler sig fra visse væv, som fedt, muskel, nerver, fibrøse væv, blodkar eller dybe hudvæv
- Begyndende brystkræft
- Hjernetumorer
- Leukæmi- en kræft i de bloddannende celler
- Adrenal cortical carcinoma- en cancer i binyren, som er det ydre lag af binyrerne. Binyrerne ligger oven på nyrerne og spiller en vigtig rolle i forskellige hormonelle funktioner.
I en 1997-undersøgelse af Kleihues var den mest almindeligt identificerede sarkom i LFS osteosarkom svarende til 12,6 procent af tilfældene efterfulgt af hjernetumorer (12 procent) og blødt sarkom (11,6 procent). Af de bløde vævssarcomer er rhabdomyosarcomer (RMS) de hyppigst identificerede. Andre mindre hyppige sarcomer indberettet omfatter fibrosarcomer (som ikke længere betragtes som en sand enhed), atypiske fibroxanthomer, leiomyosarcomer, orbitale liposarkomer, spindelcelle sarkomer og udifferentierede pleomorphic sarkomer. Hæmatologiske neoplasmer eller blodkræft (såsom akut lymfoblastisk leukæmi og Hodgkins lymfom) og adrenokortiske carcinomer forekom med en frekvens på henholdsvis 4,2 og 3,6 procent.
Da flere familier med genetiske mutationer, der er typiske for LFS, er blevet identificeret, har mange flere kræftformer været impliceret.
LFS kræftspektret er udvidet til at omfatte melanom, lunge, mave-tarmkanalen, skjoldbruskkirtlen, æggestokkene og andre kræftformer.
Baseret på traditionelle vurderinger synes risikoen for at udvikle blødvævssarkom og hjernekræft at være størst i barndommen, mens risikoen for osteosarkom kan være højest under ungdomsårene, og risikoen for kvindelig brystkræft stiger betydeligt omkring 20 år og fortsætter til ældre voksenalderen. Disse statistikker kan dog ændres, da metoderne til testning af kræft-disponeringsgener har udviklet sig.
Hvordan er Li-Fraumeni syndrom defineret?
Der er forskellige kriterier og definitioner for dette syndrom. Nogle er mere inklusiv end andre. Klassisk LFS er den mest restriktive definition, da den kræver en sarkomdiagnose før 45 år, mens efterfølgende definitioner som Chompret-kriterierne har forsøgt at folde sig i udviklende videnskabelig viden om tumortyper og alder ved diagnostik.
Klassiske LFS kriterier:
- Du er diagnosticeret med en sarkom (en kræfttype, der omfatter celler af muskel / skelet / led / fedtoprindelse) før 45 år og
- En førstegangsrelateret (forælder, søskende eller barn) med kræft diagnosticeret før alder 45 år og
- En anden første- eller andengradssammenslutning (inkluderer tanter, onkler og mere) med enhver kræftdiagnosticeret før 45 års alder eller en sarkom diagnosticeret på alle alder.
Li-Fraumeni-lignende (LFL) kriterier:
- LFL-kriterierne udgjorde et bredere net til at omfatte andre kræftformer og omfatte nogle pårørende diagnosticeret efter 45 år, og der er to forskellige definitioner i brug:
- Birch definition: Du er diagnosticeret med barndomskræft eller sarkom, hjerne tumor eller adrenokortisk carcinom diagnosticeret før 45 år og en første eller anden grad i forhold til en typisk Li-Fraumeni kræft (sarkom, brystkræft, hjerne tumor, adrenokortisk carcinom eller leukæmi) i en hvilken som helst alder og en første eller anden grad i forhold til en hvilken som helst cancer før alderen 60 år.
- Åldefinition: Du har 2 første- eller andengrads slægtninge med Li-Fraumeni-relaterede maligniteter (sarkom, brystkræft, hjernetumor, leukæmi, adrenokortisk tumor, melanom, prostatacancer, kræft i bugspytkirtlen) i enhver alder.
Chompret kriterier:
- Du har en tumor tilhørende Li-Fraumeni-tumorspektret (soft tissue sarcoma, osteosarkom, præmenopausal brystkræft, hjerne tumor, adrenokortisk carcinom, leukæmi eller bronchoalveolær lungekræft) før 46 år og mindst en første- eller anden- grad i forhold til en Li-Fraumeni tumor (bortset fra brystkræft, hvis du har brystkræft) før 56 år eller med flere tumorer eller
- Du har flere tumorer (undtagen flere brysttumorer), hvoraf 2 hører til Li-Fraumeni-tumorspektret, hvoraf den første forekom før 46 år eller
- Du er diagnosticeret med adrenokortisk carcinom eller choroid plexus tumor, uanset familiehistorie.
Ifølge undersøgelsen af LFS af Schneider og kolleger har mindst 70 procent af de individer diagnosticeret klinisk (dvs. ved at anvende definitioner som dem ovenfor) en identificerbar skadelig kimlinemutation i TP53-tumor suppressorgenet.
Forvaltning af Cancers
Hvis en person med LFS udvikler cancer, anbefales rutinemæssig kræftbehandling med undtagelse af brystkræft, hvor mastektomi snarere end lumpektomi anbefales for at reducere risikoen for anden brystkræft og også for at undgå strålebehandling.
Dem med LFS rådes til at undgå strålebehandling, når det er muligt, for at begrænse risikoen for sekundære strålingsfremkaldte maligniteter. Men når stråling anses for at være medicinsk nødvendig for at forbedre chancen for overlevelse fra en given malignitet, kan den anvendes efter behandlingslæge og patientens skøn.
Screening og overvågning
Der har været en stigende opfordring til eksperter til at skabe enighed om, hvordan familier med FLS skal screenes og plejes. Desværre eksisterer der ikke en sådan konsensus på alle områder, selvom videnskaben udvikler sig hurtigt.
Frekvensen af skadelige TP53- mutationer i den generelle befolkning er ukendt, og den ægte frekvens af FLS er ukendt. Estimaterne varierer mellem 1 ud af 5000 og 1 ud af 20.000. Da flere familier gennemgår TP53-test, kan den sande forekomst af LFS blive tydeligere.
Adressering af brystkræftrisiko
I USA anbefaler NCCN-retningslinjerne årlig bryst MR i aldre 20-29 år og årlig MR og mammografi fra 30 til 75 år. I Australien anbefaler nationale retningslinjer, at bilateral mastektomi bør tilbydes, ellers anbefales årligt bryst MR til 20 til 50 år. Schon og kolleger anbefaler, at muligheden for risikoreducerende bilateral mastektomi eller brystscreening overvejes hos kvinder uden kræft med en mutation i TP53- genet.
NCCN henstillinger
Baseret på konstateringen af, at brystkræftrisikoen stiger markant efter det andet årti, har anbefalingerne medtaget, at bilateral mastektomi bør overvejes fra 20 år. Den årlige brystkræftrisiko spidser omkring 40-45 år og falder derefter, således at bilateral mastektomi er mindre tilbøjelige til at drage fordel af kvinder over 60 år.
- Brystbevidsthed, der begynder i alderen 18 år, med periodisk konsekvent bryst selvtest.
- Klinisk brystprøve, hver 6-12 måneder, fra og med 20 år
- Alder 20-29 år, årlig bryst MR-screening med kontrast
- Alder 30-75 år, årlig bryst MR screening med kontrast og mammografi under hensyntagen til tomosyntese
- Alder> 75 år, ledelsen bør overvejes individuelt.
- For kvinder med en TP53-mutation, der behandles for brystkræft, og som ikke har haft en bilateral mastektomi, bør screening med årlig bryst MR og mammogram fortsætte som beskrevet ovenfor.
- Når muligheden for risikoreducerende mastektomi diskuteres, bør der være råd om beskyttelsesgrad, graden af aldersspecifik kræftrisiko, rekonstruktionsmuligheder og konkurrerende risici for andre kræftformer. Psykosociale, sociale og livskvalitetsaspekter af risikoreducerende mastektomi bør inddrages i sådanne diskussioner.
Adressering af anden kræftrisiko
NCCN henstillinger
- Omfattende fysisk eksamen, herunder neurologisk undersøgelse med et højt indeks for mistanker for sjældne kræftformer og anden malignitet hos kræftoverlevende hver 6-12 måneder.
- Koloskopi og øvre endoskopi hvert 2-5 år fra 25 år eller 5 år før den tidligste kendte tykktarmskræft i familien (alt efter hvad der kommer først).
- Årlig dermatologisk undersøgelse fra 18 år.
- Årlig hele kroppen MR
- Årlig hjernen MR kan udføres som en del af hele kroppen MR eller som en separat eksamen.
Andre former for screening og overvågning
Der var en pilotforsøg med positronemissionstomografi (FDG-PET) / CT-scanninger hos voksne med LFS, der påviste tumorer hos tre ud af 15 individer. Disse PET-CT-scanninger, selvom de er gode til at finde bestemte tumorer, øger også strålingseksponeringen hver gang de er færdige, og derfor blev denne scanningsmetode standset og er flyttet til helkrops-MR for voksne med TP53- skadelige varianter.
Flere forskergrupper er begyndt at bruge et intensivt screeningsprogram, herunder hurtig hele kroppen MR, hjernen MR, abdominal ultralydsundersøgelse og laboratorietest af adrenal cortical funktion. Denne form for overvågningsprogrammer kan forbedre overlevelsen hos personer med LFS ved at opdage tumorer, før der er symptomer, men flere undersøgelser er nødvendige for at vise, at denne form for regime virker hos voksne og børn med LFS.
Personer med LFS er blevet spurgt om deres holdninger til kræftovervågning, og de fleste synes at tro på værdien af overvågning for at detektere tumorer på et tidligt stadium. De rapporterede også en følelse af kontrol og sikkerhed i forbindelse med deltagelse i et regelmæssigt overvågningsprogram
Testning af børn til TP53 mutationer
Det er muligt at teste børn og unge for de kendetegnende mutationer af LFS, men der er blevet rejst bekymringer om de potentielle risici, fordele og begrænsninger ved at gøre det, herunder manglende bevist overvågnings- eller forebyggelsesstrategier og bekymringer over stigmatisering og diskrimination.
Det er blevet anbefalet, at testpersoner, der er yngre end 18 år for TP53- patogene varianter, skal udføres inden for et program, der indeholder både præ-test og post-test-information og rådgivning.
> Kilder:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL, et al. Baseline overvågning i Li-Fraumeni syndrom ved hjælp af hele kroppen magnetisk resonans billeddannelse: en meta-analyse [offentliggjort online 3. august 2017]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni Syndrom. J Pediatr Genet. 2016 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon og Marc Tischkowitz. Kliniske implikationer af germline mutationer i brystkræft: TP53. Breast Cancer Res Treat. 2018 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Best AF, Peters JA, et al. Risici for første og efterfølgende cancer blandt TP53- mutationsbærere i NCI LFS-kohorten. Kræft . 2016 122 (23): 3673-3681.
> NCCN klinisk praksis retningslinjer for onkologi 1.2018 - 3. oktober 2017: Genetisk / familiel højrisikovurdering: bryst og æggestokk. NCCN retningslinier for klinisk praksis: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S et al. 2009 version af Chompret kriterierne for Li Fraumeni syndrom . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.