Vores immunsystemer er sande marveler - de holder vores vrimale tarmbakterier under kontrol; de kæmper for en spræng af invaderende vira, og de løser med succes de fleste kræftformer ved starten længe før de nogensinde bliver et problem. Vigtige opdagelser inden for immunterapi gennem de sidste 20 år har ført til betydelige nye udviklinger i terapier, som yderligere forbedrer immunsystemfunktionen.
Evolution af immunterapi
Før du gennemgår immunterapi muligheder for prostatakræft, bemærk at der har været mange falske starter og tidlige erklæringer om sejr langs vejen til effektiv immunterapi. FDA godkendte for eksempel interleukin 2 til melanom for 20 år siden. På trods af en kun 10 procent reaktionshastighed og alvorlig toksiske virkninger gav interleukin 2 et glimt af håb på et tidspunkt, hvor metastatisk melanom var fuldstændig håbløs og ubehandlet. Lægemidlet var en lille, men håbsom opmuntring til fremtidens mere effektive terapi.
Nu hører vi om dramatiske turnarounds inden for melanombehandling. For eksempel fortalte medierne for nylig os at forberede præsident Jimmy Carters ende - hans melanom havde spredt sig ind i hjernen. Derefter havde et tilsyneladende mirakel - et nyt immunterapi-lægemiddel - gjort ham cancerfri. Falske nyheder? Slet ikke. Moderne immunterapi kan gøre håbløse tilfælde til remissioner.
Hvordan er de radikale fremskridt? Der har været en enorm uddybning i vores forståelse af immunsystemets indre arbejde. Enkelt sagt ved vi nu, at immunsystemet består af tre hovedkomponenter:
- Regulerende celler, der hedder TRegs, holder immunforsvarets overaktivitet ude af kontrol.
- Killer-T-celler angriber kræftcellerne og dræber dem.
- Dendritiske celler virker som detektorceller, ferrerer ud og lokaliserer kræft og dirigerer derefter immunsystemet, så det ved, hvilke celler der skal ødelægge. Dendritiske celler, efter at de har opdaget kræft, styrer mordercellerne til "hjemme i" og angriber kræft.
Provenge for prostatakræft
Prostatacancer var en forholdsvis tidlig deltager i immunpartiet, da Provenge blev godkendt af FDA i 2010. FDA-godkendelse var baseret på resultaterne af et randomiseret, dobbeltblindt, placebo-kontrolleret klinisk forsøg, der viste, at Provenge forbedrede forventet levealder for mænd med avanceret prostatacancer med 22,5 procent.
Provenge virker ved en nyskabende metode, som forbedrer dendritisk celleaktivitet. Som nævnt tidligere er de dendritiske celler "blodhunde" i immunsystemet, der er i stand til at snuse og lokalisere kræftceller. Provenge-processen er afhængig af blodudvinding med leukaferese for at fjerne de dendritiske celler. Disse celler behandles derefter i laboratoriet, så de kan genkende prostatasyrephosphatase (PAP) - en fælles molekylær funktion placeret på overfladen af prostatacancerceller. Når de er aktiveret, infunderes de dendritiske celler tilbage i patientens blod, hvor de stimulerer killermarkets T-celler for bedre at identificere og angribe kræftcellerne, da de er blevet aktiveret til at identificere PAP-overfladefunktionen og bruge den som et mål.
Provenge kan betragtes som det ultimative inden for personlig kræftbehandling, fordi dendritiske celler filtreres fra hver patients blod, forbedres i laboratoriet for at angribe prostatacancerceller og derefter genfuseres tilbage til den samme patient. Så spændende som denne teknologi lyder, kan det være overraskende at høre, at læger og patienter kun har langsomt opvarmet tanken om at bruge Provenge. Denne lethargiske holdning til at vedtage Provenge var uventet, da Provenge først kom på markedet i betragtning af populariteten af mange immunforstærkende alternative terapier som Graviola, shiitake-svampe, pau de arco og Essiac-te.
Hvorfor skulle der være nogen tøven med at bruge en FDA godkendt typen af immunterapi?
kritik
Kritikere påpegede, at Provenge er dyrt, og at den gennemsnitlige modtager kun lever en ekstra tre eller fire måneder. Men i den virkelige verden af kræftterapi (ikke kliniske forsøgsverdenen) er dette en forkert antagelse. Mænd, der deltager i kliniske forsøg, er ikke repræsentative for typiske prostatacancerpatienter, der modtager FDA-godkendte terapier. Generelt har mænd, der gennemgår kliniske forsøg, den meget mere avancerede sygdom. Dette skyldes, at patienter forsinker at indtaste et klinisk forsøg, indtil standardbehandlingerne fejler.
Derfor har mænds overlevelse i et klinisk forsøg tendens til at være relativt kort, uanset hvilken type behandling der indgives. Ikke desto mindre må enhver medicin, der påvises at forlænge overlevelse under disse ugunstige omstændigheder, være konsekvens. Derfor modtager medicin, der viser en overlevelsesforlængelse, FDA-godkendelse. Punktet er, at medicinen vil vise bedre resultater, når det bruges til at behandle mænd på et tidligere stadium.
Behandling på forskellige stadier
Princippet om, at Provenge har en større indflydelse, når den anvendes til behandling af prostatacancer på et tidligere stadium, blev undersøgt ved en reanalyse af de oprindelige data, der førte til Provenges initial godkendelse fra FDA. Genanalysen viste, at mænd med tidlige sygdomme faktisk havde en langt større grad af overlevelsesforlængelse. Faktisk blev mængden af overlevelsesforlængelse gradvist større, da Provenge blev påbegyndt tidligere.
I denne analyse blev fire grupper af mænd, kategoriseret ved deres forskellige PSA niveauer ved starten af Provenge behandling, vurderet: mænd med PSA niveauer under 22, mænd med PSA mellem 22 og 50, mænd med PSA mellem 50 og 134 og mænd med PSA større end 134.
I tabellen nedenfor opsummeres overlevelsen hos mænd behandlet med Provenge sammenlignet med de mænd, der blev behandlet med placebo, opdelt i niveauet af PSA ved starten af Provenge. Netto overlevelsesforskellen (i måneder) mellem Provenge og placebo er sidst opført.
PSA niveau | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Antal patienter | 128 | 128 | 128 | 128 |
Pro venge | 41.3 | 27,1 | 20,4 | 18,4 |
Pla cebo | 28.3 | 20,1 | 15,0 | 15.6 |
Overlevelsesforskel | 13,0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Som det fremgår af tabellen, eksisterede en overlevelsesfordel for alle Provenge-behandlede grupper sammenlignet med de placebobehandlede mænd. Imidlertid var mængden af overlevelsesforbedring størst hos mænd, der begyndte Provenge, når PSA var lavest. Mænd, der startede Provenge, da deres PSA var under 22, levede 13 måneder længere end mænd på et lignende stadium, som blev behandlet med placebo. Mænd i meget avancerede stadier, med PSA niveauer over 134, levede kun et par måneder længere end mændene, der fik placebo.
Ansøgning
Naysayers spørgsmål Provenges effektivitet af en anden grund. De fleste former for effektiv prostata terapi, såsom hormonbehandling og kemoterapi, inducerer et fald i PSA niveauer. Men med Provenge er det normalt ikke tilfældet. Folk undrer sig derfor, hvordan kan Provenge forlænge overlevelse?
De glemmer, at effektiviteten af standard prostatacancerterapier, såsom kemoterapi og hormonblokade, kun opretholdes ved kontinuerlig anvendelse. Når behandlingen er stoppet, ophører anticancervirkningerne, og kræft genoptager vækst.
Immunsystemet, derimod, når aktiveret, har en vedvarende løbende virkning. Derfor, selvom Provenge kun forårsager en minimal retardation i sygdomsprogressionen, da effekten er kontinuerlig, er der en kumulativ effekt over resten af patientens levetid. Og jo længere en mand lever, jo større er ydelsens størrelse.
Sporing af kræftmetastaser
Baseret på de data, der fremgår af tabellen ovenfor, konkluderes det logisk, at Provenge bør påbegyndes straks hos enhver mand, der har fået diagnosticeret klinisk signifikant prostatakræft . Desværre dækker forsikringsselskaber kun Provenge-behandling efter at mænd udvikler hormon (Lupron) resistens og kræftmetastaser. Da der i de fleste tilfælde forekommer hormonresistens før metastaser, skal mænd med tilbagefaldet prostatacancer, der kontrollerer deres PSA med Lupron, være på udkig efter enhver stigning i PSA. Hormonresistens defineres som en stigning i PSA samtidig med Lupron eller et hvilket som helst Lupron-lignende stof.
Ved første indikation af, at PSA begynder at stige, bør mænd begynde en kraftig søgning efter metastaser. I øjeblikket er PET-scanninger den bedste måde at finde metastaser på, mens PSA stadig er i et relativt lavt udvalg, siger under to. Der findes en række forskellige typer PET-scanninger, der skal overvejes ved brug af: F18-bonescanning, Axumin, C11-acetat, C11-cholin eller en Gallium68 PSMA. Hvis disse scanninger undlader at opdage metastatisk sygdom i begyndelsen, skal de gentages mindst hvert halve år, indtil den metastaserende sygdom er placeret, hvorefter Provenge skal igangsættes omgående.
En anden type immunterapi
I løbet af de sidste 30 år har mange forsøg på at udnytte immunsystemet mislykkedes. Vi begynder at lære at disse fejl skyldes overaktivitet af immunsystemets regulatoriske komponent. Når kroppen frembringer ny immunaktivitet, stimulerer aktiviteten sig selvregulering til at afværge det spirende immunrespons. Dette er for at forhindre udvikling af destruktive immunforsvar, såsom lupus, rheumatoid arthritis eller multipel sklerose.
Nu har forskere lært, at kræftceller udnytter denne regulerende del af immunsystemet ved at fremstille immunundertrykkende hormoner. Disse hormoner luller immunsystemet til at sove, hvilket gør det muligt for cancercellerne at proliferere ved at holde killerne T-celler i bugt. Reguleringscellerne, Treg-cellerne, er på en måde "kidnappet" og bruges som et skjold for at mindske immunforsvarets anticanceraktivitet. Denne manglende evne til at angribe kræft skyldes ikke immunsvaghed; Det er snarere immunundertrykkelse fra øget regulatorisk aktivitet initieret af kræftcellerne. Med denne nye forståelse er specifikke farmaceutiske midler designet til at kompensere for dette problem.
Yervoy er sådan en medicin, en som er FDA godkendt til behandling af melanom. Yervoy fungerer ved at blokere CTLA-4, en regulatorisk "switch" på overfladen af Treg-celler. Når denne switch er "på", øges regulatorisk aktivitet, og immunsystemet undertrykkes. Når Yervoy bytter CTLA-4 "off", hæmmes den inhiberende virkning af Treg-cellerne, og nettoeffekten er forbedret immunsystemaktivitet.
Første undersøgelse af Yervoy hos mænd med prostatakræft viser løfte, især i kombination med stråling (se nedenfor). Men nyere undersøgelser tyder på, at en anden reguleringsblokerende medicin, der hedder Keytruda, kan virke bedre.
Keytruda blokerer en anden regulatorkontakt kaldet PD-1. Preliminære undersøgelser hos patienter med prostatakræft antyder, at Keytruda kan fremkalde en større anticancer effekt end Yervoy, og forårsage færre bivirkninger at starte. Hvis disse foreløbige resultater med Keytruda bekræftes, kan kombinationsbehandling med Keytruda plus Provenge være en god måde at yderligere forøge immunforsvarets anticanceraktivitet.
Den abscopale effekt
Stråling rettet mod en metastatisk tumor detekteret ved en scanning er en anden potentiel måde at stimulere immunsystemet gennem en proces kaldet abscopal effekten. Når en stråle stråler beskadiger tumorcellerne, nærmer cellerne i vores immunsystem den døende tumor og fjerner resterende cellulære affald. Den abscopale virkning består derfor af immunceller, der først identificerer tumor-specifikke molekyler på de døende tumorceller og derefter jager kræftceller i andre dele af kroppen ved hjælp af de samme tumor-specifikke molekyler som mål.
Der er flere attraktive aspekter ved strålingsinduceret immunterapi:
- Når det administreres selektivt og dygtigt, er der i det væsentlige ingen bivirkninger.
- Behandlingen er dækket af alle former for forsikring.
- Strålingen er normalt kraftig nok til at eliminere den tumor, der bliver målrettet.
- Det er nemt at kombinere punktstråling med Provenge, Keytruda eller begge dele.
Et ord fra
Vores forståelse af immunterapi for prostatakræft udvikler sig hurtigt, men er stadig i sin barndom. Alligevel er det spændende at indse, at vi allerede har flere effektive værktøjer til vores rådighed. Udfordringen fremadrettet er at lære, hvordan disse nye værktøjer kan bruges optimalt, enten alene eller i kombination med hinanden. Hold en åben samtale med din læge om immunoterapi muligheder for at afgøre, om de passer til dig.
> Kilder:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: Autolog Cellular Immunotherapy for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer." I Drug Management of Prostate Cancer , s. 321-328. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles H. Redfern et al. "Sipuleucel-T immunterapi til castration-resistent prostatacancer." New England Journal of Medicine 363, nr. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube og Suzanne L. Topalian. "Antagonister af PD-1 og PD-L1 i kræftbehandling." I seminarer i onkologi , vol. 42, nr. 4, s. 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti og Alessandro Sciarra. "Et perspektiv på immunterapi til prostatakræft." Cancers 8, nr. 7 (2016): 64.