Er buprenorphin fremtiden for kronisk smertebehandling?
Til pålydende er opioidkrisen og kronisk smerte direkte imod. Selvom CDC påpeger, at "beviser for langvarig opioidbehandling til kronisk smerte uden for udtjente pleje forbliver begrænsede, med utilstrækkelige beviser for at bestemme langsigtede fordele i forhold til ingen opioidbehandling", er det faktisk, at opioider er de hovedintervention til behandling af kronisk smerte.
Selv om primærplejeleverandører kan ordinere opioider for kronisk smerte, er de tilbageholdende med at gøre det af frygt for patientens overdosering eller afhængighed. De fleste primære læger finder udsigten til at give patienter opioider i lang tid for stressende og hurtigt henvise disse patienter til smerte specialister.
På trods af modvilje mod at behandle det, bliver kroniske smerter hyppigere. I 2010 oplevede 31 procent af amerikanerne kronisk smerte, som er defineret som smerte, der varer mere end tre til seks måneder. Fordi langt de fleste mennesker med kroniske smerter til primærplejere, ville det være et gennembrud, hvis vi havde noget sikkert og effektivt alternativ til opioider - nogle medicin, som disse læger ville føle sig trygge ordineret på. En medicin kaldet buprenorphin kan en dag hjælpe med at tilpasse denne regning.
Hvad er buprenorphin?
Buprenorphin tilhører en klasse af lægemidler kaldet opioid partielle agonist-antagonister.
Foruden et andet lægemiddel, der kombinerer buprenorphin og naloxon (Suboxone), anvendes buprenorphin som opioid substitutionsbehandling til behandling af opioidafhængighed (afhængighed af heroin eller receptpligtig narkotika). Disse stoffer virker ved at forhindre abstinenssymptomer, når en person, der er afhængig af opioider, holder op med at tage opioider.
Buprenorphin er et semisyntetisk opioidderivat af opiumalkaloid thebaine, som findes i opiumvalmussen ( Papaver somniferum ). Det har faktisk taget årtier for forskere at syntetisere stoffet, og der var mange mislykkede forsøg, før et engelsk farmaceutisk firma endelig lavede det i 1966. I 1978 blev der indført en intravenøs formulering af buprenorphin efterfulgt af en sublingual (anvendt under tungen) iteration i 1982. I 1985 blev buprenorphin introduceret i USA som et opioid analgetikum.
Hvordan det virker
Buprenorphin har meget specifikke virkningsmekanismer, som gør det misundelsesværdigt ikke kun til behandling af opioidafhængighed, men også for kronisk smerte.
For det første har buprenorphin en højbindende affinitet for μ-opioidreceptoren, som er ansvarlig for smertelindring. Desuden har buprenorphin en langsom dissociationhastighed fra μ-opioidreceptoren, hvilket betyder, at den forbliver knyttet længere til receptoren og har langvarig virkning.
For det andet, selv om buprenorphin kan lide μ-opioidreceptoren ganske lidt, virker den kun som en delvis μ-opioidreceptoragonist, hvilket betyder, at mens buprenorphin forhindrer opioidudtagning, er dets handlinger mindre potent end opioider.
For det tredje er buprenorphin en fuld K-opioidreceptorantagonist.
Aktivering af K-opioidreceptoren resulterer i de euforiske og psykotiske virkninger af opioider. Med andre ord vil buprenorphin ikke gøre dig "høj".
Administration
Som tidligere nævnt kombineres naloxon ofte med buprenorphin i form af Suboxone. Naloxon er en kortvirkende opioidreceptorantagonist. Når det kombineres i lave doser med buprenorphin, kan naloxon modvirke farlige opioide bivirkninger - herunder respirationsdepression, sedation og hypotension - uden nedsat analgesi eller smertelindring. Desuden tjener tilsætningen af naloxon til buprenorphin som afskrækkende for stofmisbrug.
Ifølge NIH:
Buprenorphin kommer som en sublingual tablet. Kombinationen af buprenorphin og naloxon kommer som en sublingual tablet (Zubsolv) og som en sublinguel film (Suboxone) til at tage under tungen og som en bukkal (kind) film (Bunavail) at påføre mellem tyggegummien og kinden.
Buprenorphin kommer også i en transdermal patch, intravenøs formulering og senest en sublinguel spray. I december 2017 blev det meddelt, at FDA gennemgik den nye sublinguale spray til behandling af akut smerte.
Bivirkninger
Selvom det ikke er næsten lige så farligt som opioider, kan både buprenorphin og Suboxone have negative bivirkninger, herunder følgende:
- Rygsmerte
- Sløret syn
- Forstoppelse
- Sværhedsvanskeligheder
- Mund følelsesløshed
- Hovedpine
- Mavesmerter
- Tunesmerter
Mere alvorlige bivirkninger, såsom åndedrætsbesvær eller hævelse i mund eller tunge, kræver øjeblikkelig lægehjælp. Det er vigtigt at blande buprenorphin med andre lægemidler som benzodiazepiner, være dødelige.
Buprenorphin til kronisk smerte
I en systematisk gennemgang offentliggjort i december 2017 undersøgte Aiyer og medforfattere virkningen af buprenorphin til behandling af kronisk smerte. Forskerne analyserede 25 randomiserede kontrollerede forsøg med fem buprenorphinformuleringer:
- Intravenøs buprenorphin
- Sublingual buprenorphin
- Sublingual buprenorphin / naloxon (Suboxone)
- Buccal buprenorphin
- Transdermalt buprenorphin
Samlet set fandt forskerne, at 14 ud af 25 undersøgelser antydede, at buprenorphin i en hvilken som helst formulering var effektiv til behandling af kronisk smerte. Mere specifikt viste 10 ud af 15 undersøgelser, at transdermalt buprenorphin var effektivt, og to ud af tre undersøgelser viste, at buccal buprenorphin var effektiv. Kun en af seks undersøgelser viste, at enten sublingualt eller intravenøst buprenorphin var effektivt til behandling af kronisk smerte. Det er vigtigt, at der ikke blev rapporteret alvorlige bivirkninger i nogen af undersøgelserne, hvilket indikerer, at buprenorphin er sikkert.
I 2014 offentliggjorde Cote og medforfattere en systematisk gennemgang af effekten af sublingual buprenorphin til behandling af kronisk smerte. Selvom de fleste undersøgelser, de analyserede, var observationsmæssige og lave kvalitet, fandt forskerne, at sublingual buprenorphin var effektiv til behandling af kronisk smerte. Cote og medforfattere udarbejdede især følgende liste over potentielle fordele ved buprenorphin:
- Øget effekt i neuropatisk smerte på grund af sin unikke farmakologiske profil.
- Brugervenlighed hos ældre og nedsat nyrefunktion på grund af dets minimale effekt på halveringstid og metabolitter.
- Mindre immunosuppression sammenlignet med morfin og fentanyl baseret på meget begrænsede beviser fra præklinisk og klinisk arbejde.
- Lofteffekt for respirationsdepression, når den anvendes uden andre centralnervesystem depressiva, måske fordi den egentlige aktivitet til fremstilling af analgesi kan være mindre end for respirationsdepression.
- Mindre effekt på hypogonadisme, som det fremgår af vedligeholdelsesbehandling.
- Mindre udvikling af tolerance, muligvis gennem kappa receptor antagonisme eller opioid-receptor-lignende (ORL-1) agonisme.
- Antihyperalgesic effekt, måske på grund af kappa receptor antagonisme eller ORL-1 agonisme.
- Antidepressiv virkning hos patienter, der ikke reagerer på konventionel behandling.
Interessant nok er det hypoteset, at buprenorphin på grund af dets bindende egenskaber kan være i stand til at hjælpe mennesker, som oplever hyperopauser med opioid.
I en artikel med titlen "En omfattende gennemgang af opioid-induceret hyperalgesi," Lee og medforfattere opioid-induceret hyperlagesi som følgende:
Opioid-induceret hyperalgesi (OIH) er defineret som en tilstand af nociceptiv sensibilisering forårsaget af eksponering for opioider. Tilstanden er karakteriseret ved et paradoksalt svar, hvorved en patient, der modtager opioider til behandling af smerte, faktisk kunne blive mere følsomme overfor visse smertefulde stimuli. Den type smerte, der opstår, kan være den samme som den underliggende smerte eller kan være forskellig fra den oprindelige underliggende smerte. OIH synes at være et klart, definerbart og karakteristisk fænomen, der kunne forklare tab af opioid effekt hos nogle patienter.
Bemærk, nociceptive smerte er den skarpe smerte som følge af skade på en kropsdel. Det hypoteses, at buprenorphin har antinociceptive egenskaber.
I en 2014-artikel udgivet i anæstesiologi skriver Chen og medforfattere følgende:
Buprenorphin har vist sig at reversere hyperalgesi induceret af opioider gennem 'buprenorphin-induceret antinociception.' Desuden er buprenorphin en K-receptorantagonist og kan konkurrere med effekten af spinal dynorphin, en endogen K-receptoragonist. Fordi spinal dynorphin er øget efter opioideksponering og bidrager til OIH, kan denne konkurrenceffekt af buprenorphin på k-receptorbindingsstedet mindske effekten af spinal dynorphin, hvilket resulterer i den reducerede OIH.
Prescription Buprenorphin
I USA er buprenorphin i begrænset omfang allerede brugt til behandling af kronisk smerte. Suboxone er ordineret off-label til behandling af kronisk smerte. Desuden er den transdermale buprenorphipatch tilgængelig til behandling af alvorlig kronisk smerte i USA.
Der er imidlertid ingen konsensusudtalelse med hensyn til effektiviteten af at anvende buprenorphin til dette formål. I øjeblikket er de få undersøgelser, der undersøger effekten af buprenorphin på kronisk smerte, for forskellige i deres tilgange og er således for vanskelige at sammenligne med hinanden.
Før recepten af buprenorphin til behandling af kronisk smerte bliver en evidensbaseret praksis, skal forskellige spørgsmål løses. Eksempelvis bruger aktuelle undersøgelser en række smertebedømmelsesskalaer ved evaluering af effekt og tilvejebringer således en inkonsekvent analyse. Smertevurdering i undersøgelser, der undersøger buprenorphin, skulle være standardiseret. Desuden skal doseringsstrategier og administrationsvej undersøges for forskellige præsentationer af kronisk smerte.
Hvis recepten af buprenorphin til kronisk smerte nogensinde skulle blive evidensbaseret, ville primære læger tilsyneladende blive primet for denne praksis. I 2000 gjorde den amerikanske lov om narkotikamisbrugsbehandling lov til primære læger til at give opioid substitutionsterapi ved hjælp af Schedule III, IV og V-stoffer. I 2002 godkendte FDA outpatient behandling med buprenorphin, der karakteriserede det som et Schedule III-lægemiddel.
Alt, hvad en primærlæge skal gøre for at kunne ordinere buprenorphin i en udepasning er at færdiggøre otte timers træning. Ikke desto mindre er få primærplejeleverandører blevet berettiget til at ordinere buprenorphin.
Selv om mange primære læger ville sandsynligvis børste på forslaget, ville det ikke være så stort af en strækning at tro, at primærplejelægerne en dag kunne behandle kroniske smerter i ambulant indstilling ved hjælp af buprenorphin. Ud over de primære læger, der har evnen til at ordinere buprenorphin, har CDC også retningslinjer for primære læger til behandling af kroniske smerter med opioider.
I det væsentlige anbefaler CDC-retningslinjerne, at primærlæger lægger kun opioider til kronisk smerte, når ikke-opioide behandlinger ikke er tilstrækkelige, og at ordinere opioider i den laveste dosis muligt. I denne sammenhæng kunne buprenorphin i det væsentlige betragtes som et opioid-alternativ.
> Kilder:
> Aiyer R et al. Behandling af kronisk smerte med forskellige buprenorphinformuleringer: En systematisk gennemgang af kliniske studier. Anæstesi & Analgesi. 2017. [epub forud for print]
> Chen KY, Chen L, Mao J. Buprenorphin-Naloxon Therapy in Pain Management. Anæstesiologi. 2014, 120 (5): 1262-1274.
> Cote J, Montgomery L. Sublingual Buprenorphin som et analgetikum i kronisk smerte: En systematisk gennemgang. Smerte medicin. 2014, 15: 1171-1178.
> Dowell D, Haegerich TM, Chou R. CDC-retningslinje til opskrivning af opioider til kronisk smerte - USA, 2016. MMWR. 2016 65 (1): 1-49.
> Lee M et al. En omfattende gennemgang af opioid-induceret hyperalgesi. Smerte læge. 2011; 14 (2): 145-61.