Genetik, demografi giver indsigt i langvarig hiv non-progression
I nærvær af et infektionsmiddel ( patogen ) kan vores krop reagere på to grundlæggende måder: det kan enten aktivt modstå patogenet eller tolerere det.
Patogen resistens indebærer et immunforsvar, hvormed kroppen angriber og neutraliserer patogenet. Til gengæld er patogen tolerance den tilstand, hvormed kroppen ikke bekæmper patogenet, men blot minimerer den skade, der er forårsaget af den.
Ved aktivt at tolerere patogenet - i det væsentlige, at leve med patogenet i stedet for at lægge et all-out-angreb - har sygdommen tendens til at udvikle sig meget langsomt i det inficerede individ, selv når patogenbelastningen er høj.
Hos mennesker med lavt sygdoms tolerance forbliver kroppen i en evig tilstand med høj alarm, der konstant producerer antistoffer og defensive T-celler som reaktion på patogenet (herunder CD4-T-celler, som udløser immunresponset).
Ved at gøre det kan en sygdom som hiv udvikle sig langt hurtigere, da der blandt andet er flere CD4 + T-celler at inficere. Efterhånden som hiv formår at udslette disse "hjælper" -t-celler , er immunsystemet kompromitteret i en sådan grad, at det gør det forsvarsløst.
Personer med høj tolerance er i stand til at modulere immunresponsen, hvilket ofte tillader minimal eller ingen ekspression af sygdommen i mellemlang og lang sigt.
Forståelse af hiv-tolerance
HIV tolerance er stadig ikke meget godt forstået, men stigende forskning har givet forskere et indblik i, hvorfor nogle mennesker klare viruset bedre end andre.
I september 2014 gennemgik forskere fra det schweiziske føderale institut for teknologi i Zürich data fra den igangværende schweiziske HIV-kohortundersøgelse, der startede i 1988 og så specifikt på 3.036 patienter for at fastslå forholdet mellem patientens sætpunkts viral belastning (dvs. hvor viral belastning stabiliseres efter akut infektion) og deres fald i CD4 + T-celler .
Dermed kunne forskerne kvantificere både individets modstand mod hiv (målt ved viral belastning) og tolerance over for hiv (målt ved frekvens af CD4-fald). Simpelthen sætte, jo langsommere faldet, desto større er en persons tolerance over for hiv.
Ved at kombinere disse værdier med patientens demografi og genetiske sminke, håbede forskerne at finde nogle fælles forhold, hvorved man kunne finde frem til den præcise mekanisme (r), der er forbundet med hiv-tolerance.
Hvad forskerne lærte
Mens forskningen ikke viste nogen forskel i, hvor godt mænd og kvinder tolererede hiv (på trods af kvinder med næsten to gange lavere viral setpunkt), spillede alderen en vigtig rolle, idet tolerancen gradvist faldt som en person i alderen fra 20 til 40 og så endnu længere fra 40 til 60 år. Faktisk var det med tiden, at en person nåede 60 år, at udviklingen blev næsten dobbelt så stor som den 20-årige.
Forskningen viste også, at der ikke var noget klart forhold mellem hiv-resistens og tolerance hos et inficeret individ - at tolerance og modstand ville virke uafhængigt af hinanden eller i tandem. I sjældne tilfælde hvor de opererede i tandem, hvor et lavviralt setpunkt var ledsaget af et langsomt CD4-fald, var sygdomsprogressionen ofte så langsom at definere den person som en elite controller, der kunne tåle hiv i årevis og endda årtier uden brug af antiretrovirale lægemidler .
Når man kigger på arvelige faktorer, kunne forskerne også bestemme, at genetik spillede absolut ingen rolle i, hvor godt en person enten tolererede eller modstod HIV, og bekræftede hver som en særskilt biologisk mekanisme.
Hvad de fandt var imidlertid, at et specifikt gen, HLA-B , havde en stærk tilknytning til hiv-tolerance / resistens. Genet, der giver instruktion til fremstilling af proteiner nøgle til et immunrespons, ses at variere betydeligt blandt den HIV-inficerede kohort. Nogle af HLA-B-varianterne (alleler) gav stærkere modstand mod hiv, mens andre varianter korrelerede med større tolerance.
Hertil kommer, at hos personer, der udtrykker den samme variant af HLA-B-genet (homozygoter), blev sygdomsfremgang betragtet som hurtigere. Det modsatte ses hos dem med to forskellige genetiske varianter (heterozygoter). Mens observationsdataene er overbevisende, er det stadig ikke helt klart, hvordan disse arvelige faktorer påvirker dette særlige fænomen.
Forskerne foreslog også, at visse HLA-B alleler kan forårsage hurtigere sygdomsprogression ved at holde kroppen i en tilstand af igangværende immunaktivering, hvilket resulterer i en vedvarende betændelse, der kan skade flere organsystemer på lang sigt.
Ved bedre at forstå disse genetiske mekanismer er det teoretiseret, at videnskabsmænd i sidste ende kan modulere dem, så det bliver muligt for personer at tolerere hiv-infektion bedre, samtidig med at de skader, der er forårsaget af vedvarende immunaktivering / kronisk inflammation, minimeres.
Kilder:
Regoes, R .; McLaren, P .; Battegay, M .; et al. "Disentangling Human Tolerance and Resistance Against HIV." PLoS | Biology. 16. september 2014; 12 (9): e1001951.