Forskere udforsker nye kombinationsstrategier for at udrydde hiv
Det var i 1984, da da sundheds- og menneskesekretær Margaret Heckler dristigt forudsagde, at en AIDS- vaccine "ville være klar til testning om cirka to år."
Nu, mere end 35 år i epidemien, har vi endnu ikke set noget, der nærmer os en levedygtig kandidat, enten for at forhindre virusoverførsel eller at give hiv-folk mulighed for at kontrollere virus uden brug af stoffer.
Betyder det nødvendigvis, at vi ikke har fået nogen steder i den tid? Selvom det kan synes på den måde, med en tilsyneladende endeløs streng offentlig misligholdelse, er sandheden, at vi havde meget få værktøjer tilbage i 1980'erne og 90'erne for at låse op for virusets genetiske hemmeligheder.
I dag, med flere og flere af disse værktøjer til vores rådighed - fra avanceret 3D-elektronmikroskopi til næste generations genredigering - er vi tættere på at finde den uhyggelige kur mod HIV?
Udfordringer og begrænsninger for tidlig forskning
Faktum er, at selv i 1984 var forskerne velbevidste om de udfordringer, de står overfor i udviklingen af en effektiv vaccine. I en kongresrapport indgivet af Office of Technology Assessment bemærkede efterforskerne, at:
"Hverken levende virusvacciner til aids eller helt inaktiverede præparater, der indeholder AIDS-virusets genetiske materiale, har i øjeblikket meget løfte." Samtidig med at der tilføjes, at "hvis genetiske mutationer (af hiv) er betydelige nok ... vil det være vanskeligt at udvikle en effektiv vaccine. "
Tilføjelsen til dilemmaet var det faktum, at mange af de teknologier, der var nødvendige for at udvikle en vaccine, stort set var eksperimentelle på det tidspunkt, især de rekombinante DNA-teknikker, der blev anvendt i moderne vaccineforskning.
Men selv med disse tidlige fejl fik forskerne meget viden om begrænsningen af det traditionelle vaccinedesign, nemlig
- at de såkaldte "heldødne" vacciner (hvor HIV er fysisk ødelagt enten af antibiotika, kemikalier, varme eller stråling) ikke ansporer et relevant immunrespons.
- at simpelthen aktivering af kroppens naturlige immunitet er utilstrækkelig, da HIV dræber de meget celler, der orkestrerer et immunrespons ( CD4-T-celler ), hvilket gør kroppen ude af stand til at opbygge et effektivt forsvar.
- at den høje mutationsmængde giver hiv med enorm genetisk mangfoldighed, der gør det muligt at skabe en enkelt vaccine-en, der kan neutralisere alle variantstammer af hiv - formentlig vanskelig, om ikke umulig.
Stigningen af terapeutiske vacciner
I de seneste årtier har meget forskning været fokuseret på udvikling af terapeutiske vacciner. Kort sagt, hvis en vaccinkandidat ikke er i stand til fuldt ud at forhindre infektion, kan det forsinke eller endda standse sygdommens fremgang i de allerede inficerede. For at en terapeutisk vaccine skal betragtes som effektiv, tyder myndighederne på, at det bliver nødt til at stoppe mindst 50% af infektioner hos de inokulerede.
Vi har kørt tættere på det mål i de seneste år, ikke mere end RV144-forsøg i 2009. Denne thailandske undersøgelse, der kombinerede to forskellige vaccine kandidater (begge havde underperformeret alene) viste en beskeden 31% reduktion i infektioner mellem deltagere i vaccinegruppen versus dem i placebogruppen.
Denne undersøgelse blev hurtigt efterfulgt af RV505 , som skulle udvides på disse resultater ved at kombinere en "priming" -vaccine med en "boosting" -vaccine indeholdt i et handicappet adenovirus (en almindelig type af virus forbundet med en forkølelse). Men i stedet blev retssagen stoppet for tidligt i april 2013, da det blev rapporteret, at flere vaccine deltagere var inficeret end ikke-vaccine deltagere.
Efterhånden udtrykte mange i forskningsmiljøet bekymringer over tomrummet, der var tilbage af RV505, hvilket tyder på, at det meget godt kunne sætte vaccinernes initiativer tilbage i årtier.
Hvad er fremtiden for HIV Vaccine Research?
På trods af, at RV505 svigtede, fortsatte en række mindre forsøg med at undersøge forskellige primer / booster-strategier.
Den første af disse, RV305 , har rekrutteret 167 HIV-negative deltagere fra det tidligere RV144-forsøg i Thailand. Formålet med forskningen er at afgøre, om yderligere boostereokulationer vil øge beskyttelsen ud over 31 procent mærket.
En anden undersøgelse, kendt som RV306 , vil undersøge virkningen af forskellige typer boostervacciner, når de anvendes sammen med de oprindelige RV144-vacciner.
I mellemtiden har meget af nyere forskning været fokuseret på såkaldte "kick-kill" -strategier. Kombinationsmetoden har til formål at anvende specialiserede lægemiddelmidler til at sparke hiv fra dets skjulte cellulære reservoirer, mens en anden agent (eller agenter) effektivt dræber det fricirkulerende virus.
Der har været nogle succeser ved clearing af virale reservoirer, herunder anvendelse af HDAC-hæmmere (en type lægemiddel klassificeret som et antipsykotisk middel). Selv om vi har meget at lære om, hvor udbredte disse skjulte reservoirer kan være, synes tilgangen lovende.
Tilsvarende har forskere gjort fremskridt i udviklingen af immunologiske midler, der kan anspore kroppens naturlige immunforsvar. Centralt i denne strategi er såkaldte bredt neutraliserende antistoffer (bNabs) -specialiserede proteiner, der kan udrydde en bred vifte af hiv-subtyper (i modsætning til ikke-bredt neutraliserende antistoffer, der er i stand til at dræbe en stamme).
Ved at studere elite HIV-controllere (personer med en medfødt modstand mod hiv) har forskere været i stand til at identificere og stimulere produktionen en række lovende bNAbs. Det centrale spørgsmål er imidlertid fortsat: kan forsker stimulere et stort svar til at dræbe hiv uden at skade det inficerede individ? Til dato har fremskridt været lovende, hvis beskeden.
I deres helhed betragtes disse forsøg som signifikante, da de bygger på erfaringer fra tidligere vaccinefejl, nemlig:
- Manglende betyder ikke altid nederlag. AIDVAX-vaccinen, som ikke blev godkendt i to forsøg i 2003, blev med succes genoptaget som en "booster" -vaccine til RV144-undersøgelsen.
- 50 procent er ikke ude af vores rækkevidde. Faktisk viste den thailandske undersøgelse, at vaccinationseffektiviteten var mere på linie med 60 procent i det første år, og faldt gradvis som tiden gik videre. Dette tyder på, at yderligere inokuleringer eller boostende strategier kan give større og mere holdbar beskyttelse.
- Vi skal finde måder at "begrænse konkurrencen." Nylig forskning har vist, at konkurrerende antistoffer kan være kernen i RV505's fiasko. Genetisk modellering tyder på, at vaccinerne ikke kun stimulerede produktionen af immunglobulin G (IgG) antistoffer som tilsigtet, men fremkaldte også stigningen i immunglobulin A (IgA) antistoffer, der dæmpede beskyttelseseffekten. At finde dem betyder at overvinde eller denne konkurrencemæssige effekt vil sandsynligvis være den største udfordring fremadrettet.
- Det er sandsynligt, at vi ikke finder en enkelt vaccine. De fleste eksperter er enige om, at det kan tage en kombineret tilgang til enten effekten af hiv udryddelse eller give en terapeutisk "kur". Ved at kombinere traditionel vaccine og immunologiske tilgange tror mange, at vi kan hjørne HIV, både i dets evne til at inficere og dets evne til at skjule sig fra detektion.
Er vaccineforskning værd at de milliarder der bliver brugt?
På et tidspunkt, hvor HIV-fonde enten bliver krympet eller omdirigeret, er nogle begyndt at stille spørgsmålstegn ved, om den inkrementelle tilgang, der indsamler bevis langsomt ved forsøg og fejl, garanterer de 8 milliarder dollar, der allerede er brugt til vaccineforskning. Nogle mener, at det er spild af menneskelige og økonomiske ressourcer, mens andre som Robert Gallo har argumenteret for, at de nuværende vaccine modeller ikke er stærke nok til at berettige en inkrementel tilgang.
På den anden side, som vi begynder at forstå mere om cellemedieret immunitet og stimuleringen af bredt neutraliserende antistoffer, tror andre, at viden nemt kan anvendes andre aspekter af hiv-forskning.
I en 2013-interview med Guardian- avisen, Françoise Barre-Sinoussi , krediteret som co-opdageren af hiv, udtrykte tillid til, at en funktionel kur kunne godt være til syne inden for "de næste 30 år."
Uanset om forudsigelsen rejser forventninger eller dæmper håb, er det klart, at fremadrettet er den eneste rigtige løsning. Og at det eneste virkelige fiasko er en, hvorfra vi ikke lærer noget.
> Kilder:
> Office of Technology Assessment. "Gennemgang af sundhedsvæsenets reaktion på aids." Washington, DC: US Congress; Februar 2005: s. 28. Bibliotek af kongreskatalog Kortnummer 85-600510.
> Rerks-Ngarm, S .; Pitisuttithum, P .; Nitayaphan, S .; et al. "Vaccination med ALVAC og AIDSVAX for at forhindre HIV-1-infektion i Thailand." New England Journal of Medicine. 3. december 2009; 361 (23): 2209-20.
> National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). "NIH afbryder immuniseringer i studiet af HIV-vacciner." Washington, DC: National Institutes of Health (NIH). 25. april 2013.
> US Military HIV Research Program (MHRP). "RV144 opfølgningsstudie RV305 begynder i Thailand." Walter Reed Medical Center, Washington, DC; Medieudgivelse: 11. april 2012.
> International AIDS Vaccine Initiative (IAVI). "Fremskridt på vejen mod en AIDS-vaccine." New York, New York; Medieudgivelse: juni 2012.
> Tomaras, G. "E103 HIV-1 vaccine-Elicited IgA og IgG Antibody Specificities." Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. April 2013; 62 (1): 52.
> MacNeil, J .; Johnson, M .; Birx, D; og Traumont, E. "Hiv Vaccine Trial Justified." Videnskab. 13. februar 2004: 303 (5660): 961.
> Connor, S. "En kur mod HIV er nu en realistisk mulighed." Den Uafhængige. Udgivet 19. maj 2013.