Måske kommer immunsystemet til at tænke på billeder af hvide blodlegemer, der rammer bakterier, eller antistoffer angriber en fremmed invaderer. Det er din krops forsvar mod bakterier og vira, der kan gøre dig syg. Imidlertid bliver immunsystemet stadig mere kendt for dets evne til at detektere, søge og ødelægge kræftceller.
Med en så kraftig kraft som immunforsvaret skal der være en måde at ringe tingene ned på, så normale, sunde celler ikke bliver angrebet af en fejltagelse.
Heldigvis er immunsystemet designet med disse sikkerhedskontroller på plads. Imidlertid kan kræftceller, der er opstået fra celler, der engang var normale, undertiden bruge disse sikkerhedskontroller til deres fordel for at undgå at blive angrebet af immunsystemet. Disse sikkerhedskontroller (smuthuller, virkelig) er videnskabeligt kendt som immunkontrolpunkter , og lægemidler, der tager ud af kontrolpunkterne, er checkpointhæmmere.
Immunkontrolpunkter
Ligesom kritiske processer inden for erhvervsliv og logistik kræver kroppens beslutning om at afværge et immunrespons ofte flere "sign-offs" og "godkendelser", før hjulene sættes i gang - hver afdeling må eller ikke have samme vægt og en enkelt Afdelingen forudsætter ikke nødvendigvis afgørelsen.
Som sådan hjælper flere komplekse sikkerhedsforanstaltninger med at holde immunsystemet overreagerende til en udenlandsk invaderer eller fejler en komponent af "selv" for en farlig invaderer. Disse sikkerhedsforanstaltninger kan bruges smagt af kræftceller for at undgå immundetektion, men de kan også udnyttes af lægemiddeludviklere til at klæbe kræftceller, så de ikke længere er "usynlige" for immunsystemet .
Denne biologiske forretningsbeslutning om at montere et immunrespons involverer nogle gange vigtigere koordinering med "afdelingen for celledød" - det vil sige den programmerede død 1 (PD-1) vej regulerer inflammatoriske responser i væv.
Checkpoint hæmmere er stoffer til at hjælpe T-celler Få martsordrer
PD-1-vejen har en "direkte linje" til T-cellerne, de immunsoldater, der går ud og dræber kræftceller; Det er imidlertid langt fra en sikker ting, at T-celle soldater vil organisere sig selv, danne en forside og begynde at ødelægge kræftcellerne.
Det skyldes, at andre afdelinger også har input til T-celler og deres aktiviteter. Der er flere sign-offs, der skal forekomme, før soldaterne får deres marcheringsordrer.
En af de ting, der bestemmer om marcheringsordrerne gives, er PD1-receptoren, som tjener som en fremtrædende general i kommandokæden. To "rådgivere" til denne general, der stærkt råder over at erklære krig mod cancerceller er PDL-1 og PDL-2. Disse anti-krigsrådgivere, PDL-1 og PDL-2, er faktisk molekyler, der binder til PD1-receptorer på T-celler. Når de binder, fortæller de, at T-cellerne skal stå ned, at de ikke har marcherende ordrer mod kræft.
Kræftceller må forsøge at producere "anti-krigsrådgivere"
Nogle gange giver kræftceller masser af anti-krigsrådgivere, i deres egen interesse. En eller begge PD-L1 og PD-L2 på celler i vævene, herunder cancerceller, kan binde til PD1-receptorer på T-celler og hæmme deres funktion.
Blokeringen af denne interaktion mellem PD-1 på T-celler og dens to spillere, der ligger ud på overfladen af andre celler, kan resultere i stærkere aktivering af T-celler og en række hændelser, der resulterer i en hurtig inflammatorisk respons.
Behandlinger, der målretter PD-1 eller PD-L1
Nogle cancerceller producerer store mængder PD-L1, som hjælper dem med at undslippe immunforsvaret.
Narkotikaudviklingsforskere kan lave monoklonale antistofbehandlinger, der enten målretter mod PD-1-receptoren (den generelle) eller PD-L1-liganden (anti-krigsrådgiveren) for at øge immunresponset mod kræftceller, og de er blevet brugt til behandling af visse cancere.
I starten blev succesen set med solide tumorer, men nu bliver disse mål udforsket for hæmatologiske kræftformer eller blodcancer , såsom leukæmi, lymfom og myelom. I klassisk Hodgkin lymfom er der øget PD-1 ligand (PD-L1 / 2) produktion i kræftcellerne, så der er optimisme omkring sårbarheden af Hodgkin lymfom til PD-1 blokade.
Da disse terapier øger immunforsvaret ved at fjerne nogle af dets sikkerhedsmutter, er der bekymring for, at dette kan medføre skade på sunde celler og relaterede bivirkninger hos nogle mennesker. Bivirkninger, der almindeligvis er forbundet med PD-1-blokerende antistoffer, omfatter kløe, udslæt og diarré. Mindre ofte kan de forårsage mere alvorlige problemer i lungerne, tarmene, leveren, nyrerne, hormonfremkaldende kirtler eller andre organer.
Mange andre behandlinger, der målretter mod enten PD-1 eller PD-L1, testes nu også i kliniske forsøg, både alene og kombineret med andre lægemidler. Kun få af disse behandlinger har fået FDA godkendelse til brug i kræft hidtil, men mange andre bliver nu undersøgt i kliniske forsøg. Som forskningen fortsætter, forstår vi systemet bedre, og hvordan man får kontrol over det.
> Kilder:
Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1-blokade med Nivolumab i tilbagefaldet eller ildfast Hodgkins lymfom. N Engl J Med. 2015; 372 (4): 311-319.
Pardoll DM. Blokeringen af immunkontrolpunkter i cancerimmunterapi. Nat Rev Cancer. 2012; 12 (4): 252-64.
Romano E, Romero P. Det terapeutiske løfte om at forstyrre PD-1 / PD-L1 immunkontrolpunktet i cancer: frigørelse af CD8 T-celle-medieret antitumoraktivitet resulterer i signifikant, hidtil uset klinisk effektivitet i forskellige faste tumorer. J Immunother Cancer . 2015; 3: 15.
American Cancer Society. Immun kontrolpunkt hæmmere til behandling af kræft.