Undersøgelse af biomarkører, der kan forudsige sandsynligheden for, at din kræft krymper
Ideen om at bruge en persons eget immunsystem til at bekæmpe kræft er ikke roman, men at få dette koncept til at oversætte til lægepraksis har været et opadgående kamp.
Den gode nyhed er, at brugen af immunterapi til behandling af kræft har været genoplivet med den nylige succes af stoffer, der hedder immune checkpoint-hæmmere . Nu udover at udvikle flere immune kontrolpunkthæmmere finder forskere muligheder for bedre at identificere de bedste kandidater til sådanne stoffer.
Med andre ord ønsker eksperter at samle sammen, hvilke patienter sandsynligvis vil have gavn af denne type immunterapi, hvilket betyder, at hvis kræft sandsynligvis vil krympe eller endda forsvinde som følge af denne behandling.
Svarene er ikke ligefrem, så det er værd at tage lidt tid at forstå det grundlæggende i denne avancerede forskning.
Response to Immune Checkpoint Blockade: Biomarkører
Forskere undersøger måder at identificere, hvilke immunoterapier der vil være mest effektive for hver patient. Ideelt set vil en onkolog (en læge, der specialiserer sig i behandling af kræft) gerne teste kræftceller hos en person til en biomarkør (eller flere biomarkører).
Disse biomarkører ville forudsige en persons sandsynlighed for at reagere på en specifik immunterapi. På denne måde er tid og potentialet for bivirkninger ikke spildt på et lægemiddel, der allerede er kendt for at være mindre effektivt til den type cancercelle.
Tre eksempler på kræftbiomarkører, der kan hjælpe med at forudsige en persons reaktion på immune kontrolpunkt hæmmere, omfatter:
- PD-L1-ekspression (hvorvidt celler i en tumor udtrykker et protein kaldet programmeret dødlig ligand 1)
- Mutationsbelastning (uanset om celler i en tumor bærer høje grader af genetiske mutationer)
- Manglende reparationsstatus (om celler i en tumor er fejlparende reparation manglende eller dygtig)
Lad os udforske disse tre biomarkører mere detaljeret.
På denne måde kan du forstå lidt af videnskaben bag, hvorfor et immunsystem kontrolpunkt hæmmer kan arbejde for en person og ikke en anden.
PD-L1-ekspression
PDL-1 er et protein udtrykt på overfladen af nogle kræftceller. Dens formål er at narre immunsystemet til at tro, at kræftcellerne er sunde eller "gode". På denne måde undgår tumoren et immunsystemangreb - en snigende, men alligevel sofistikeret og undvigende taktik.
Der er imidlertid nu narkotika, der blokerer PD-L1 . På denne måde opdages kræften af immunsystemet, fordi kræftcellerne har mistet deres maske, så at sige. Narkotika, der blokerer PD-L1, kaldes immunsystem kontrolpunkt hæmmere og omfatter:
- Tecentriq (atezolizumab): Blokerer PD-L1
- Bavencio (avelumab): Blokerer PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): Blokerer PD-L1
Disse lægemidler har været nyttige til behandling af en række forskellige kræftformer som blærekræft, ikke-småcellet lungekræft og Merkel-celleskræft.
Der er også immune kontrolpunkt hæmmere, der blokerer PD-1 (som binder til PD-L1 og kan også udtrykkes af kræftceller), og disse omfatter:
- Opdivo (nivolumab): Blokerer PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): Blokerer PD-1
Forskning viser, at disse lægemidler er nyttige til behandling af kræft som melanom, ikke-småcellet lungekræft, nyrekræft, blærekræft, kræft i hoved og nakke og Hodgkin lymfom.
Ved at søge efter biomarkører, der bestemmer sandsynligheden for, at en person reagerer på et af de ovennævnte lægemidler, er forskerne begyndt at teste kræftceller til PD-L1. Faktisk, mens undersøgelser viser, at PD-L1-udtryk er den eneste faktor, der er tæt forbundet med respons på en PD-L1 eller PD-1-blokering, skal der stadig gøres mere forskning.
Med andre ord kan PD-L1-ekspression alene ikke være en tilstrækkelig indikator for, om en persons kræft vil krympe eller forsvinde med et af de ovennævnte lægemidler. Det er ikke en perfekt biomarkør, men en god en hidtil.
Mutationsbelastning
Udover PD-L1-ekspression på kræftceller har forskere studeret forbindelsen mellem en tumorens mutationsbelastning og dens respons på en immun-kontrolpunkt-hæmmer.
For det første for at forstå, hvad en mutationsbelastning er, skal du forstå, hvad en mutation er, og hvordan det relaterer til kræft.
Hvad er en mutation?
En mutation er en ændring i DNA-sekvensen, der udgør et gen. Mutationer kan være arvelige (hvilket betyder at de blev videregivet fra dine forældre) eller erhvervet.
Med erhvervede mutationer er mutationen kun til stede i de somatiske celler (alle celler i kroppen, men æg- og sædcellerne), så de ikke kan videreføres til næste generation. Erhvervede mutationer kan forekomme af miljømæssige faktorer som solskader eller rygning eller fra en fejl, der opstår, når en celles DNA kopierer sig selv (kaldet replikation).
Som i normale celler forekommer der også erhvervede mutationer i kræftceller, og visse typer af kræftformer har højere mutationsmængder end andre. For eksempel er to kræftformer, der har et stort antal somatiske mutationer, lungekræft , fra udsættelse for cigaretrøg og melanom , fra udsættelse for solen.
Hvad er en høj mutationsbelastning?
Der er forskning, der tyder på, at tumorer med høje hastigheder af somatiske mutationer (højere mutationsbelastning) er mere tilbøjelige til at reagere på immunkontrolpunktsinhibitorer end tumorer med lavere grader af genetiske mutationer.
Dette giver mening, fordi en tumor med flere mutationer teoretisk ville være mere genkendelig for en persons immunsystem. Med andre ord er det svært at skjule med alle de gensekvensmæssige abnormiteter.
Faktisk ender disse nye gensekvenser til at skabe nye tumor-specifikke proteiner kaldet neoantigener. Det er disse neoantigener, der forhåbentlig anerkendes af immunsystemet og angrebet (kaldet immunogenic cancer neoantigener fordi de provokerer et immunrespons).
Manglende reparationsstatus
Den menneskelige krop går igennem en konstant reparationsproces til fastsættelse af DNA-fejl lavet under cellereplikation. Denne proces til reparation af DNA-fejl kaldes mismatch repair.
Forskning i immune kontrolpoint hæmmere har vist, at en tumors mismatch-reparationsstatus kan bruges til at forudsige en persons reaktion på immunterapi. Specielt er tumorer, der er mangelfuld reparationsmangel (hvilket betyder at begge kopier af mismatch reparationsgenet er muterede eller tavs) ikke kan reparere DNA-fejl.
Hvis kræftceller har en nedsat evne til at reparere DNA-beskadigelse, kan de akkumulere mange mutationer, der gør dem genkendelige til immunsystemet . Med andre ord begynder de at se mere og mere anderledes ud end normale (ikke-cancerøse) celler.
Forskning viser, at kræft med fejlparametre-mangler indeholder masser af hvide blodlegemer, som har forladt blodbanen til at komme ind i tumoren - et tegn på en robust immunrespons og en indikation på, at denne kræft er meget mere sårbar mod immunterapi.
Dette er i modsætning til fejlparametre-reparation dygtige kræftformer, med kun lidt infektion i hvide blodlegemer.
Kræft og immunsystem: En kompleks interaktion
Fremkomsten af immunoterapier, der målretter kontrolpunktproteiner, har bragt spænding og håber på dem, der behandler og varig kræft. Men i betragtning af den ufuldkomne biomarkør af PD-L1-udtryk, skal andre pålidelige biomarkører identificeres og undersøges. Mens mutationsbelastning og DNA-reparationsmatchning er gode starter, skal test stadig valideres til brug hos patienter.
Dermed kommer det sandsynligt at bestemme en persons chance for at reagere på en bestemt immunterapi ud fra en analyse af flere typer data - tumorens genetiske profil, så at sige.
Et ord fra
I sidste ende er det vigtigt at ikke blive forvrængt med de komplicerede detaljer, der præsenteres her.
Vær venlig at forstå, at mens lovende og ekstremt spændende immunreaktionshæmmere kun FDA er godkendt til behandling af bestemte typer og kræftstadier. De kan måske være svaret for dig eller en elsket, men viser enorme fremskridt i udviklingen af nye behandlinger for kræft. Uanset hvad, bliv håb og fortsæt din elastiske rejse.
> Kilder:
> Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM. Cancer immunterapi: begyndelsen af kræftens slutning? BMC Med . 2016 maj 5; 14: 73.
> Le Dt et al. PD-1-blokade i tumorer med mangelfuld reparationsmangel. N Eng J Med . 2015 25. juni: 372 (26): 2509-20.
> Masucci GV et al. Validering af biomarkører for at forudsige respons på immunterapi i kræft: Volumen 1 - Præ analytisk og analytisk validering. J Immunother Cancer . 2016 nov 15; 4: 76. eCollection 2016.
> Mouw KW, Goldberg MS, Konstantinopoulos PA, D'Andrea AD. DNA skade og reparation biomarkører af immunterapi respons. Cancer Discov . 2017 jul; 7 (7): 675-93.
> Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M. (2017). Principper for kræftimmunterapi. Atkins MB, ed. Opdateret. Waltham, MA: UpToDate Inc.