Søgen efter at besejre kræft taler til menneskehedens grundlæggende ønsker. Det repræsenterer et kardinal menneskeligt vartegn som at rejse til månen eller finde en løsning på verdens sult.
Jeg er sikker på, at mange af os tror, at hvis forskere nogensinde kunne finde en kur mod kræft , ville denne verdenskiftende opdagelse være årtier eller århundreder væk. Kræft er trods alt en farlig, forskelligartet og kompliceret sygdom - en sygdom, som vi stadig har meget mere at lære om.
Forskere ved Duke University Medical Center har imidlertid gjort en fantastisk opdagelse: I nogle mennesker med tilbagevendende glioblastom multiforme, en type hjernekræft, inficerer infektion med poliovirus et immunrespons, der dræber tumoren.
Hvad er glioblastom multiforme?
Glioblastoma multiforme (GBM) er hurtigvoksende kræft, der stammer fra gliaceller i hjernens hjerneområde (tidsmæssige og frontale områder). Glialceller understøtter normalt funktionen af normale hjerneceller, men når deres vækst går haywire, som det er tilfældet med Grade IV GBM, dræber kræft de fleste mennesker indenfor omkring 15 måneder. GBM-tumorer kan fordobles i størrelse hver anden uge.
GBM påvirker omkring 2 til 3 personer pr. 100.000 og tegner sig for 52 procent af primære hjernetumorer (GBM sjældent metastasererer eller spredes). Mellem 2005 og 2009 var medianalderen for dødsfallet fra denne hjernekræft 64.
Desværre må man i succes med nuværende terapeutiske muligheder, herunder kirurgi, kemoterapi og stråleterapi, målt i flere måneder med yderligere overlevelse, og mange af disse yderligere måneder udviser dårlig livskvalitet.
Symptomer på GBM er relateret til hævelse og forskydning af hjernestrukturer (masseffekt) forårsaget af tumor og tilhørende ødem eller hævelse. Tumoren, som kan være størrelsen af en golfbold, presser på andre strukturer i hjernen forårsager:
- Hovedpine
- Mistet appetiten
- Sløret syn
- kramper
- Opkastning
- Vanskeligheder med tale
- Vanskeligheder med kognition
En kort historie af det onkolytiske virus
Uanset hvor radikal det lyder, er brugen af at bruge virus til behandling af mennesker med kræft ikke noget nyt og blev først foreslået i begyndelsen af det tyvende århundrede. I disse tidlige år med kræftbehandling (vej før OSHA) havde vi ikke en god måde at behandle kræft på, så læger og kræftlidere var villige til at prøve alt inklusive eksponering for infektiøst væv eller kropsvæsker. For eksempel blev personer med Hodgkins sygdom, en lymfekræft i 1949, inficeret med hepatitisvirus.
Som det sandsynligvis kan forventes, inficerede mennesker med vilkårlige virus gjorde lidt for at forbedre livene hos dem med kræft (selvom det til tider dræbte dele af tumorer eller forårsaget meget kortvarig sygdomstilfælde).
Fra 1950'erne fik vi meget at vide om vira; vi forstår dem nu bedre end nogen anden levende organisme. Vi ved også, hvordan man reproducerer og genetisk manipulerer vira i laboratorieindstillinger. Således kan vi aktivere vira til at blive onkolytiske virusser eller bærere af behandling, der afregner kroppens immunsystem. Vigtigst er det, at disse onkolytiske vira kun må dræbe tumorceller og ikke angribe normale humane celler.
Immunoterapi: Når vores organer dræber polio-tumorer
Tumorceller er dødelige, fordi de undgår vores krops immunsystem. Cancer immunterapi er et felt af medicin, der undersøger, hvordan man kan afmaskere kræft som fremmed, og dermed udnytte kroppens eget immunsystem til at besejre kræft. Anvendelsen af oncolytisk virus PVS-RIPO hos mennesker med GBM repræsenterer en af de mest betydningsfulde og opmuntrende fremskridt til dato inden for kræftimmunterapi.
Når viruset er leveret til tumoren, sker magien. Ifølge en anmeldelseartikel, der er forfattet af hertugforskerne og udgivet i kræft i november 2014, involverer denne proces:
- Direkte viral cytotoksicitet
- Vedvarende antiviral aktivering
- Stromal proinflammatorisk stimulering
- Rekruttering af adaptive immun effektor reaktioner.
I det væsentlige, efter at PVS-RIPO (oncolytic poliovirus) formerer sig i GBM (hjerne) tumor, genkender vores kroppe "polio-tumor" som giftig. Denne anerkendelse afbryder en alarm for immunsystemet til at gå i krig med polio-tumor. Kendetegnet ved denne krig er betændelse, et naturligt immunrespons.
Resultater fra PVS-RIPO fase I-undersøgelsen
På Duke's Preston Robert Tisch Brain Tumor Center har forskere brugt mange års bænkearbejde med at udvikle og teste PVS-RIPO. Specifikt har disse forskere taget levende, svækket poliovirus og udskiftet en virulent sliver af ribosomet, der forårsager polio for en harmløs bit af forkølende rhinovirus. Derefter blev disse oncolytiske poliovirus i en nylig PVS-RIPO fase 1 klinisk undersøgelse infirurgeret kirurgisk (en procedure formelt kaldet intratumoral konvektionsforstærket tilførsel og udført via kateter) i de primære hjernetumorer hos voksne med GBM.
Tumorerne, der modtog en injektion af poliovirus, var 1- til 5-centimeter, supratentorielle GBM-tumorer mindst 1 centimeter fra hjerneventriklerne. Udover at have moderat størrelse tumorer havde PVS-RIPO fase I-kliniske forsøgsdeltagere GBM, der gentog efter tidligere behandling (kirurgi, kemoterapi og strålebehandling), fik ikke længere sådan behandling og havde god orgelfunktion og daglig funktion (KPS større end eller lig med 70). Endelig skal deltagerne også have været vaccineret for polio. Tilsammen testes oncolytisk virus PVS-RIPO for øjeblikket som en sidste behandling i funktionsdygtige voksne med tilbagevendende hjernetumorer, der er begrænsede i størrelse.
For sikker er det taget mere end et årti af grundlæggende medicinsk videnskabelig forskning (lavet på petriskåle og hos dyr) samt millioner af dollars for forskere at identificere, at PVS-RIPO effektivt kunne behandle GBM. Specifikt har PVS-RIPO en tropisme eller affinitet for nektinlignende molekyle 5 (Necl5), et celleadhæsionsmolekyle udtrykt i GBM stamceller og ikke i normale somatiske celler. Desuden udtrykkes Necl5 også i forskellige andre tumorer som kolorektal carcinom, lungeadenocarcinom, brystkræft og melanom, hvilket tyder på, at PVS-RIPO også kan være effektiv til behandling af andre kræftformer.
Når den onkolytiske poliovirus tager fat, overvåges GBM-tumorer af deltagere i undersøgelsen ved anvendelse af seriel 3-D MR. I første omgang viser MRI-billeder betændelse i tumoren, et tegn på, at kroppens immunsystem skal krigen med polio-tumor. Denne betændelse og tilhørende ødem (hævelse) forværrer symptomer på GBM som problemer med tale, kognition og sensoriske underskud. Andre negative virkninger af behandlingen er diarré.
Hos mange af patienterne, der lever i live efter behandling med PVS-RIPO, sker der noget fantastisk et par måneder efter behandlingen. Tumorerne begynder at falde, og i de første 2 patienter, der blev behandlet tilbage i 2012, er tumorerne forsvundet!
Her er nogle specifikke resultater fra klinisk forsøg med PVS-RIPO fase I:
- Af de 22 personer, der er blevet administreret onkolytisk poliovirus PVS-RIPO, lever 11 endnu.
- En person blødede under fjernelse af kateteret, der transporterede PVS-RIPO.
- De første 2 patienter, der blev administreret PVS-RIPO i 2012 lever stadig! I 2015, den oprindelige offentliggørelsesdato for denne artikel, har de levet 3 år og tæller.
- Forskere mener nu, at en medium dosering af PVS-RIPO er bedst.
- Flere mennesker er døde efter at have modtaget højere doser af PVS-RIPO.
- Median overlevelse hos patienter med GBM, der modtager onkolytisk poliovirus, er 6 måneder. (Median er en midtpunktindikator.)
Vi må huske, at for en anden sygdom, synes en 50 procent dødelighed sandsynligvis abysmal. Men hos mennesker med GBM, en af de værste former for kræft derude, er det helt forbløffende, at halvdelen mennesker stadig lever efter behandling med PVS-RIPO. Og overlevelse på 3 eller flere år efter forsøgsbehandling, som det er tilfældet med 2 forskningsdeltagere, er uhørt.
Selvom de resultater, vi ser fra Duke-kliniske forsøg, i det mindste er meget opmuntrende, må vi huske, at disse resultater repræsenterer en virkelig lille prøvestørrelse. Vi har brug for mere effektive resultater for at sikre, at disse første resultater ikke var fluke eller kun repræsenterede et fragment af befolkningen som helhed.
Dukeforskerne er i sandhed stadig kun på det første ben af deres rejse, idet de lige har bestemt en effektiv dosis. Der er mange spørgsmål tilbage, hvorfor der er flere undersøgelser i værkerne, og disse undersøgelser vil uden tvivl kaste lys over, hvem der kan drage fordel af PVS-RIPO-terapi. Specielt ved vi kun, at poliovirus har arbejdet på voksne med GBM, men børn får også GBM og kan drage fordel af denne behandling. Desuden ved vi ikke, hvad der sker, når PVS-RIPO oncolytic virus administreres tidligere under en persons kliniske forløb af GBM.
I medicin er udtrykket "kur" fyldt med konnotation. Til de 2 patienter, der modtog onkolytisk poliovirus i 2012 og nu ikke har noget synligt spor af hjernekræft (der er vedvarende remission), ser det ud til at PVS-RIPO er en kur. Endnu mere fantastisk end helbredelsen af dødelig hjernekræft er imidlertid udsigten for, at PVS-RIPO kan bruges til behandling af andre former for kræft som kolorektalt carcinom, lungeadenocarcinom, brystkræft og melanom.
Kun tid og flere GBM overlevende vil vide, om PVS-RIPO virkelig kan helbrede GBM. Det forventes, at PVS-RIPO som behandling af GBM snart kunne modtage FDA-gennembrudsterapibetegnelse, som vil give større offentlighed adgang til denne oncolytiske poliovirusbehandling. Endnu en gang får folk behandling og forbliver i remission, vil kuren være en passende beskrivelse af PVS-RIPO's handlinger.
Bemærk til læseren: Det var min fulde hensigt at interviewe kræftforskerne ved Duke University, der gennemfører PVS-RIPO Phase I kliniske forsøg. Jeg indrømmer helt klart, at denne artikel udelukkende er baseret på min egen fortolkning af begrænset forskning og dækning af dette emne. For at give læserne en robust, sammenhængende og nøjagtig vurdering af PVS-RIPOs effekt på GBM, har jeg brug for ekspert input. Uheldigvis var jeg i stand til at sikre et interview før i øjeblikket offentliggørelsen af dette stykke i kølvandet på alle mediernes opmærksomhed, der var sekundær til 60 minutters rapportering om hertugen kræftforskernes resultater. Derfor samlet jeg alle de oplysninger og gjorde min egen vurdering af emnet. Skulle jeg nogensinde blive tildelt et interview med en repræsentant for Duke's kræftforskningshold, planlægger jeg at offentliggøre et tillæg til denne artikel, som beskriver mine resultater.
Udvalgte kilder:
En anmeldelse artikel med titlen "Oncolytic Polio Virotherapy of Cancer" af MC Brown og medforfattere af kræft i 2014.
Den abstrakte betegnelse "ONCOLYTIC POLIO / RHINOVIRUS RECOMBINANT (PVSRIPO) I FORBINDELSE MED GLIOBLASTOMA (GBM): FØRSTE FASE I KLINISK PRØVE EVALUERING AF INTRATUMORAL
ADMINISTRATION "af A. Desjardins og medforfattere udgivet i Neuro-Oncology i 2014.
Artikel med titlen "Forberedelse af en oncolytisk poliovirus rekombinant til klinisk anvendelse mod glioblastom multiforme" af C Goetz og M Gromeier offentliggjort i Cytokin og Growth Factor Reviews i 2010.
Artikel med titlen "History of Oncolytic Viruses: Genesis to Genetic Engineering" af E Kelly og S Russell fra Molecular Therapy offentliggjort i 2007.
60 minutters specialkillingskræft, der blev sendt den 29. marts 2015. Scott Pelley (korrespondent), Michael Radutzky (producent) og Denise Schrier Cetta (producent)