Din krop har forskellige former for hvide blodlegemer. En slags, lymfocytten , kommer i to hovedtyper: B-celle og T-celle. Her er vi i forbindelse med kræftbehandling primært bekymret for den anden type, T-cellen.
Så hvad er chimær antigenreceptor (CAR) T-celleterapi? Kort sagt er det en banebrydende terapi, der genetisk programmerer dine egne T-celler for at være bedre til at genkende og angribe kræft indenfor.
Det er en af de mange typer immunterapier, der udforskes. Hvis du er interesseret i bioteknologien bag denne type terapi, giver en mere detaljeret forklaring på, hvordan CAR T-celleterapi virker, det perspektiv.
Her er fokus på disse "levende terapier" og andre lignende behandlinger, der virker gennem T-celler - din krops "immunsystemsoldater" - at bekæmpe kræft ved at genkende og angribe tumorcellerne. Nogle kræftterapier, der bruger din krops T-celler, er allerede blevet godkendt, og andre forventes at følge meget snart.
Baner vejen med immunbaserede behandlinger
Skalke med din krops immunsystem for at forsøge at bekæmpe kræft er ikke helt nyt. Faktisk er der eksempler på sådanne terapier (der fokuserer på T-celle responsen), der allerede har modtaget FDA godkendelse: sipuleucel-T, ipilimumab og blinatumomab, for eksempel.
Behandling | Cancer Type | Immunsystemet |
Sipuleucel-T (Provenge) | Visse tilfælde af avanceret prostatacancer |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Visse tilfælde af malign melanom hudkræft |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Relapsed eller ildfast B-celleprecursor akut lymfoblastisk leukæmi (ALL) hos voksne og børn |
|
En af dem, sipuleucel-T, lyder meget som en CAR T-celleterapi, idet den bruger dine immunceller, som først indsamles fra blodbanen individuelt og derefter behandles i laboratoriet; de aktiveres og gøres til at være mere lydhøre over for tumorcellerne og derefter infunderes tilbage i blodbanen som terapien.
Sipuleucel-T betragtes som en "autolog vaccine" eller en "autolog cellulær immunterapi", men ikke en CAR T-celleterapi, da immuncellerne bliver uddannet til at reagere, snarere end at blive genetisk manipuleret til at reagere på tumorcellerne .
Immun-kontrolpunktsinhibitorer som ipilimumab (ovenfor) arbejder med immunsystemets forskellige mekanismer for at "bremse" eller "trykke gaspedalen" på kroppens immunsystem for at forsøge at udnytte dit immunforsvar mod kræft. Ipilimumab er kun et eksempel på en medicin, der virker på denne måde. Et andet eksempel på en immune kontrolpunkt hæmmer er pembrolizumab (Keytruda), som er målrettet en "on-off switch" for T-celler kaldet PD-1.
CAR-T Cell Therapies: True "Living Drugs"
CAR-T-celleterapier er imidlertid klart deres egen særskilte enhed. T-celler tages ud af din krop, genetisk programmeret til bedre at genkende og dræbe tumorceller, og derefter genindføres som levende terapi. Cellerne kan konstrueres og dyrkes i så få som 21 dage og derefter infunderes de tilbage i blodbanen.
CAR T-celleterapi er ikke den slags terapi, der vil blive brugt, før man prøver andre behandlinger - i det mindste ikke i øjeblikket. Disse nyere behandlinger opstår som regel ud af det uheldige faktum, at der ofte er begrænset virkning for patienter med sen-scenesygdom, traditionelle kræftbehandlinger, herunder kirurgi, kemoterapi og strålebehandling.
Så langt har CAR-T-celleterapier kun været tilgængelige for patienter, der har indskrevet sig i kliniske forsøg, da behandlingerne betragtes som undersøgende i USA, men det kan snart ændre sig. CAR-T-celleterapier kan blive FDA-godkendte og tilgængelige uden for kliniske forsøg så snart som 2017-2018.
En kort liste over nogle større kandidater, der bliver klinisk udviklede, følger.
CTL019 (tisagenlecleucel) af Novartis
CTL019 er en CD19-specifik kimær antigenreceptor (CAR) -baseret T-celleterapi.
Lad os begynde med at udpakke den foregående sætning: CD19 er et molekyle på visse immunceller kaldet B-celler, og disse celler kan være kilden til bestemte former for leukæmi og lymfom .
En enkeltdosis af CTL019 har bragt lange remissioner og muligvis helbreder (vi ved endnu ikke) til mange patienter i undersøgelser, der var ude af behandlingsmulighederne.
Her er en nedbrud af sygdomme, for hvilke CTL019 anses for øjeblikket:
- CTL019 modtog FDA-gennembrudsterapi betegnelse til behandling af voksne patienter med tilbagefald / refraktær diffust stort B-celle lymfom (DLBCL). (Lymfomer er generelt kategoriseret i to grundgrupper: Hodgkin og non-Hodgkin. Den mest almindelige type ikke-Hodgkin lymfom er DLBCL).
- CTL019 er også op til godkendelse til behandling af tilbagefaldende eller ildfaste pædiatriske og unge voksne patienter med B-celle akut lymfoblastisk leukæmi (ALL).
CTL019 modtog en enstemmig (10-0) godkendelsesstemmelse fra FDAs rådgivende komité for onkologisk medicin, hvilket betyder, at tingene ser lovende ud for sin endelige godkendelse. Novartis sigter mod CTL019 for at blive godkendt til behandling af recidiveret eller ildfast B-celle ALL hos pædiatriske og unge voksne patienter. Leukæmi er den første barndomskræft, og ALLE er den mest almindelige form, der er ansvarlig for omkring 25 procent af barndomskræftene. Der er forskellige typer af ALLE, herunder B-celle ALL og T-celle ALL, og undertyper inden kan bære deres egne prognoser.
CTL019 er i øjeblikket under prioriteret vurdering og rettidig godkendelse vil gøre det til den første CAR-T-celleterapi at være tilgængelig. CAR T-cellebehandling vil kun være tilgængelig for det lille antal børn og unge voksne, hvis leukæmi ikke reagerer på standardpleje. Disse patienter har typisk en dårlig prognose, men i pivotalprøven testede terapien i næsten et dusin lande, gik 83 procent af patienterne i remission. Et år senere forblev to tredjedele det.
Fordi behandlingen ødelægger ikke kun leukæmiske B-celler, men også den sunde, kimbekæmpende sort, har patienter brug for behandling for at beskytte dem mod infektion. De modtager infusioner af immunglobuliner hvert par måneder som en beskyttende foranstaltning.
En af de mest almindelige bivirkninger kaldes cytokinfrigivelsessyndrom, der forårsager høje feber og influenzalignende symptomer, som i nogle tilfælde kan være så farlige, at patienten ender i intensiv pleje. Den anden store bekymring er neurotoksicitet, som kan resultere i midlertidig forvirring eller potentielt dødelig hjerne hævelse.
For at forsøge at sikre patientsikkerheden planlægger Novartis ikke en typisk produktudvikling, med et lægemiddel presset så bredt og aggressivt som muligt. Virksomheden vil i stedet udpege 30 til 35 medicinske centre til administration af behandlingen. Mange af dem deltog i det kliniske forsøg, og alle har fået omfattende træning.
Axicabtagene Ciloleucel af Kite Pharma
Baseret i Santa Monica, Californien, er Kite Pharma et firma, der fokuserer på CAR og T-celle receptor-manipulerede celleterapier. Kite udvikler en CAR T-celleterapi kaldet axicabtagene ciloleucel, som i øjeblikket er under prioriteret undersøgelse i USA til behandling af patienter med ildfast, aggressivt ikke-Hodgkin-lymfom (NHL). Patienter med ildfast aggressiv NHL står over for en dyb prognose med kun 50 procent chance for at overleve seks måneder. Dette understreger det akutte medicinske behov for disse patienter.
Ligesom CTL019 målretter aksicabtagene ciloleucel også antigenet CD19, et protein udtrykt på celleoverfladen af B-celle lymfomer og leukæmier. Patientens T-celler er konstrueret til at udtrykke en kimær antigenreceptor (CAR) for at målrette antigenet CD19.
I lægemiddeludviklings- og godkendelsesprocessen har axicabtagene ciloleucel en lignende profil som CTL019, idet fokuset på maligniteter, der har en B-celle oprindelse, men B-celle ALL ikke synes at være en del af dets kliniske udvikling på dette tidspunkt.
Her er en nedbrydning af sygdomme, for hvilke axicabtagene ciloleucel anses for øjeblikket:
- Axicabtagene ciloleucel har fået status som gennembrudsterapi til diffus stort B-celle lymfom (DLBCL), transformeret follikulært lymfom (TFL) og primært mediastinum B-celle lymfom (PMBCL) af den amerikanske FDA og Priority Medicines (PRIME) regulatorisk støtte til DLBCL i EU.
Acceptationen som en gennembrudsterapi af FDA understøttes af data fra ZUMA-1 fase 2 forsøg, der mødte det primære endepunkt for objektiv responsrate (ORR) registreret efter en enkelt infusion af axicabtagene ciloleucel med 82 procent (p <0,0001). Ved en median opfølgning på 8,7 måneder havde 44 procent af patienterne et løbende respons, hvilket indeholdt 39 procent af patienterne i komplet respons (CR).
Almindelige bivirkninger omfatter udtømning af de sunde celler, der bekæmper infektion og hjælper blod til at størkne. Som med CTL019 kaldes en af de mest almindelige bivirkninger cytokinfrigivelsessyndrom, der forårsager højt feber og influenzalignende symptomer, der i nogle tilfælde kan være så farlige, at patienten ender i intensiv pleje. Encefalopati kan resultere i midlertidig forvirring eller potentielt dødelig hjerne hævelse. Der var tre dødsfald i løbet af det registreringsforsøg, der ikke skyldtes sygdomsprogression, hvoraf to hændelser blev anset for at være relateret til axicabtagene ciloleucel. Igen forventes klinisk udvikling af disse lægemidler med forsigtighed.
GoCAR-T, kandidat til faste tumorer af Bellicum Pharmaceuticals
Houston, Texas-baserede Bellicum Pharmaceuticals, Inc., har lægemiddelkandidater, der omfatter BPX-601 (GoCAR-T-kandidat til faste tumorer, designet med den proprietære iMC-aktiveringsomskifter for at forbedre effektivitet, fase I) og BPX-701 -affinitet TCR-kandidat til faste tumorer , designet med CaspaCIDe sikkerhedsafbryderen, fase I).
Så hvad betyder alt det? I det væsentlige arbejder denne gruppe på at forfine CAR T-celle teknologien, så den giver rådgiveren mere kontrol over T-celle responsen. GoCAR-T-celler er designet til kun at blive fuldt aktiveret, når de udsættes for både kræftcellerne og et middel, der hedder rimiducid. Således vil klinikeren ideelt set kunne styre aktiveringsgraden af CAR-T-cellerne ved at justere tidsplanen for rimiducid administration, men celledræbningen vil stadig forekomme på en tumorafhængig måde.
Andre kandidater
Juno er et firma, der nu fokuserer på JCAR017, et CAR-T-celleprodukt, der retter sig mod CD19. Juno søger at få JCAR017 på markedet allerede i 2018 for NHL. Virksomheden er partner med Celgene i disse bestræbelser.
ZIOPHARM Oncology har et CD19-specifikt produkt og arbejder på en CD33-specifik CAR-T-cellebehandling for relapsed / refractory acute myoidoid leukemia (AML). NantKwest er et immunoterapifirma med fokus på at bruge naturlige killers (NK) celler til behandling af kræft, smitsomme sygdomme og inflammatoriske sygdomme.
Selskabets NK-cellebaserede platform er designet til at inducere celledød mod kræft eller inficerede celler ved tre forskellige virkemåder: direkte drab ved hjælp af aktiverede NK-celler (aNK); antistof-medieret drab under anvendelse af haNK'er og målrettet aktiveret drab under anvendelse af taNKs.
Et ord fra
Nogle af de tidlige resultater fra CAR-T-celleterapi har været meget spændende og tilbyder nye behandlinger til grupper af patienter, der aldrig tidligere har haft sådanne muligheder. Der har også været fejl, og en hel del fejlfinding for at gøre disse terapier så effektive som muligt med den mindste mængde toksicitet.
Som forskere lærer mere om immunresponset, der udnyttes i disse terapier, og virkningen på målrettede maligniteter, bør der ses et klarere billede af risici og fordele.
> Kilder:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Nuværende fremskridt inden for T-cellebaseret cancerimmunterapi. Immunoterapi . 2014, 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. Persistens af langlivede plasmaceller og humorale immuniteter hos personer, der reagerer på CD19-rettet CAR T-celleterapi. Blod. 2016 128 (3): 360-370.
> Kite modtager US Food and Drug Administration Priority Review for Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Åbnet juli 2017.
> Morris EC, Stauss HJ. Optimering af T-celle receptor genterapi til hæmatologiske maligniteter. Blod . 2016 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19-målrettede CAR T-celle-terapeutiske midler til hæmatologiske maligniteter: Tolke kliniske resultater til dato. Blod . 2016 127 (26): 3312-3320.