Et par ATO-fremskridt, du bør vide om
Arsenitrioxid-også kendt som ATO eller trisenox-er en anticancerbehandling for en subtype af akut myeloid leukæmi kendt som akut promyelocytisk leukæmi eller APL . Denne leukæmi- subtype kaldes også "M3-undertypen" af akut myeloid leukæmi .
Resultater ved anvendelse af ATO til behandling af nyligt diagnosticerede patienter med APL med lav til mellemrisiko har været meget gunstige.
Disse succeser har også stimuleret videnskabelig forskning, der undersøger den potentielle anvendelse af ATO hos mange forskellige kræftformer end APL, herunder ikke-leukæmiske maligniteter, såsom metastatisk tyktarmskræft og hjernetumoren , glioblastom multiforme.
ATO kombineres ofte med all-trans retinsyre (ATRA), et retinoidmiddel, der anvendes til behandling af akut promyelocytisk leukæmi. Retinoidforbindelser kan binde receptorer på celler for at have vigtige virkninger på cellulære livscykluser. Kombinationen af ATRA plus ATO har vist sig at være bedre end ATRA plus-kemoterapi til behandling af patienter med standardrisiko med nyligt diagnosticeret akut promyelocytisk leukæmi (APL).
Hvordan virker ATO arbejde?
Virkningsmekanismen for ATO er ikke fuldstændig forstået.
I laboratorieundersøgelser af humane promyelocytiske leukæmiceller forårsagede ATO ændringer i cellernes udseende såvel som pauser i DNA'et, der begge er indicative for en proces kendt som apoptose eller programmeret celledød.
ATO forårsager også skade på fusionsproteinet fremstillet af disse promyelocytiske celler, kaldet Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha). Fusionsproteiner er proteiner skabt ved sammenføjning af to eller flere gener, der oprindeligt kodede for separate proteiner.
ATO for APL
ATO er godkendt til brug ved behandling af visse tilfælde af akut promyelocytisk leukæmi eller APL som følger:
- Nyligt diagnosticeret APL med lav til mellemrisiko, hvorved ATO anvendes i kombination med all-trans-retinsyre eller ATRA.
- Relapsed / refractory APL, hos personer, hvis tidligere behandlinger inkluderede retinoid og kemoterapi, i nærvær af visse genetiske ændringer i kræftcellerne - t (15; 17) translokationen og / eller tilstedeværelsen af pro-myelocytisk leukæmi / retinsyre -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) -gen.
En persons hvide blodlegemer (WBC) tæller ved præsentation eller på tidspunktet for APL's første evaluering og diagnose bruges ofte til at oprette disse APL-risikogrupper, hvorved følgende kategorier anvendes:
- Lav- eller mellemrisiko APL = Indledende WBC tæller ≤ 10.000 / mikroL;
- Højrisiko APL = Indledende WBC-tal> 10.000 / mikroL.
Sikkerheden og effekten af ATO hos børn i alderen op til 17 år er ikke blevet fastslået. Der foreligger ingen data for børn under 5 år, og data er begrænsede hos ældre børn. I en analyse blev syv patienter under 18 år (område 5 til 16 år) behandlet med ATO i den anbefalede dosis på 0,15 mg / kg / dag, og fem patienter opnåede et komplet respons.
Responsraten for andre AML-subtyper til ATO er ikke blevet undersøgt. Undersøgelser med ATO pågår, og i fremtiden kan der være forskellige supplerende ansøgninger til denne agent i behandling af kræft.
ATO + ATRA som induktionsbehandling
Behandlingen af APL afviger fra den af andre typer AML. Det første behandlingsstrin, der kaldes induktion, har til formål at skabe remission og indebærer at tvinge de abnormale celler af APL, promyelocytterne, til at vokse op i mere normale celler.
All-trans-retinsyre eller ATRA er et ikke-kemoterapeutisk lægemiddel, der ofte anvendes til induktion, da det tvinger de ondartede promyelocytter til at modne sig i neutrofiler. Det er en forbindelse, der er relateret til vitamin A. ATRA alene er imidlertid generelt ikke tilstrækkeligt til at gøre jobbet med at fremkalde eftergivelse - det vil sige remissioner med ATRA alene, har tendens til at være kortvarige, og varer kun et par måneder .
ATRA kombineres således normalt med andre midler for at inducere remission hos mennesker med APL. ATRA kombineret med antracyklinbaseret kemoterapi er standardbehandling, for hvilken der er den mest omfattende kliniske erfaring og den største mængde data.
Der er imidlertid en smule interesse i anvendelsen af ATO (hvor tilgængelig) med ATRA, i stedet for standard antracyklinbaseret kemo. Dette blev oprindeligt set som en mulighed for mennesker, som ikke kunne tolerere antracyklinbaseret kemoterapi. Nyere kliniske forsøgsdata tyder imidlertid på, at kombinationen af ATRA + ATO kan give resultater, der er lige så gode, hvis ikke overlegen til standardregimer, der kombinerer ATRA med kemoterapi-i de rigtige patienttyper.
De fleste af ATRA + ATO-data stammer fra undersøgelser, hvor folk havde APL- og mellemrisiko-APL med lav risiko. der er færre oplysninger tilgængelige om, hvordan ATRA + ATO kan sammenlignes med ATRA + chemo hos patienter med højrisiko-APL.
Konsolideringsterapier
Som med andre typer AML fortsætter patienter med APL med at modtage yderligere behandling, godt efter at deres indledende induktionsregime er afsluttet, og denne senere behandling er kendt som konsolideringsbehandling.
De specifikke lægemiddelregimer, der anvendes, afhænger delvist af hvilke behandlinger der blev givet som induktionsterapi. Eksempler på konsolideringsbehandlinger følger:
- Anthracyclin + ATRA i nogle cykler (forskellige antracykliner kan anvendes i forskellige cyklusser)
- Anthracyclin + cytarabin i mindst 2 cyklusser
- ATO i 2 cykler over ca. 75 dage, derefter ATRA + anthracyclin i 2 cykler
- ATRA plus ATO i flere cykler
Vedligeholdelsesbehandlinger
For nogle patienter med APL kan konsolidering efterfølges af vedligeholdelsesbehandling med ATRA i mindst et år. Nogle gange gives der også lave doser af kemo-lægemidlerne 6-mercaptopurin (6-MP) og methotrexat.
ATO for andre sygdomsområder-Preliminær forskning
Succeser med ATO til behandling af APL har ansporet videnskabelig interesse i potentielle roller for ATO til behandling af andre maligniteter.
I mange tilfælde er forskningen meget foreløbig, nogle gange begrænset til "testrør og dyreforsøg", men det faktum at ATO udforskes på så mange forskellige sygdomssteder og indstillinger er i sig selv bemærkelsesværdigt.
En prøve af disse forskellige forskningsvejledninger følger.
Lungmetastaser fra kolonkræft
Adoptiv T- celleterapi er en behandling, der bruges til at hjælpe immunsystemet mod kræft og andre sygdomme. T-celler opsamles fra patienten og dyrkes i laboratoriet for at maksimere oddsene for et vellykket immunrespons og derefter sætte sig tilbage i patienten for at bekæmpe kræft.
I et dyreforsøg af Wang og kolleger, der blev offentliggjort i Oncotarget , havde ATO kombineret med cytotoksiske T-celler en synergistisk effekt og langvarig overlevelsestid i en lungemetastasemodel af tyktarmskræft. Wang og forskere bemærkede, at succeser med adoptiv T-celleterapi ofte skyldes reduktionen af regulatoriske T-celler, og at ATO kan have positive virkninger ved at nedbryde disse celler.
Lungmetastaser fra levercancer
I betragtning af ATO's succes i APL undrede forskere om ATO kunne have en lignende virkning i levercancer. Infusioner af ATO har vist sig at hæmme tumorvæksten i levercancer, ifølge en rapport fra Lu og kolleger.
Derudover er ATO rapporteret at være en effektiv medicin til behandling af lungemetastaser fra levercancer med relateret kræftsmerte. Lu og kolleger noterede sig, at undersøgelser har vist, at ATO kan hæmme invasionen og metastasen af levercancerceller ved at hæmme et protein kaldet RhoC, og at RhoC og dets "kusine-molekyle" ezrin kan være involveret i ATO-antistofffunktionen .
Derfor havde de til formål at studere mekanismen for hæmning af metastatiske levercancerceller af ATO. De anvendte ekspressionsmønstrene af ezrin før og efter ATO-behandling som deres observationsvindue, og de fandt, at ATO-behandling kan signifikant nedregulere ekspressionen af ezrin i levercancer.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme, eller GBM, er en hurtigt voksende, aggressiv hjernetumor. Dette er den type kræft, der tog Ted Kennedys liv og den, som senator John McCain blev diagnosticeret inden 2017.
Arsentrioxid er rapporteret at hæmme, men ikke forstyrre væksten af en lang række faste tumorer, herunder GBM i en klinisk sikker dosis (1-2 μM). Yoshimura og kolleger bemærkede, at en lav koncentration (2 μM) arsentrioxid kunne fremkalde differentiering af GBM-celler og kan også forbedre effekten af andre anticancerterapier, når de anvendes i kombination i deres musestudie, og håbet er, at dette kan repræsentere nye muligheder til fremtidige GBM-behandlinger.
Osteosarkom
Osteosarkom er en almindelig knoglekræft, og helbredelsesraterne har ikke flyttet meget i de sidste 25 til 30 år.
En proces kaldet autophagy refererer til cellernes lysosomer nedbrydning og eliminering af proteinaggregater og beskadigede organeller-i det væsentlige at tage affaldet ud for at holde cellens cytoplasma ren.
Autophagy modulering er blevet betragtet som en potentiel terapeutisk strategi for osteosarkom, og den tidligere undersøgelse viste at ATO udviser betydelig anti-kræftfremkaldende aktivitet.
Wu og kolleger viste for nylig, at ATO øgede autophagy aktivitet i eksperimentelle humane osteosarkomceller (cellelinje MG-63). Interessant reduceret blokering af autofagi (ved anvendelse af lægemidler eller genteknologi) den ATO-inducerede celledød, hvilket tyder på, at ATO udløser autofagisk celledød i MG-63-celler.
Wu og kolleger konkluderede: "Samlet set viser disse data, at ATO inducerer osteosarkom-celledød via induktion af overdreven autofagi, som medieres gennem ROS-TFEB-banen. Den foreliggende undersøgelse giver en ny antitumormekanisme for ATO-behandling i osteosarkom. "
Et ord fra
I løbet af de sidste tredive år har APL gået fra en meget dødelig sygdom til en stærkhærdelig en. Behandlingsstrategier med ATRA, kemoterapi og for nylig ATO betragtes som instrumental i disse fremskridt.
Med disse fremskridt er der dog stadig nogle "ubebyggede områder". Langvarig sikkerhed og effektivitet af ATO kan overvejes her, selv om langtidsdata med ATO + ATRA, der er rapporteret hidtil, har været gunstige. Et andet uafklaret område kan være, som er de foretrukne vedligeholdelsesbehandlinger i ATRA / ATO's æra.
> Kilder:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Langtidsresultat af akut promyelocytisk leukæmi behandlet med all-trans-retinsyre, arsentrioxid og gemtuzumab. Blod . 2017 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Effekter af arsentrioxid på ekspressionen af ezrin i hepatocellulært carcinom. Medicin (Baltimore). 2017 sep; 96 (35): e7602.
> Wang H, Liu Y, Wang X, et al. Randomiseret klinisk kontrolundersøgelse af lokalregional terapi kombineret med arsentrioxid til behandling af hepatocellulært carcinom. Kræft . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N, et al. Den synergistiske antitumorvirkning af arsentrioxid kombineret med cytotoksiske T-celler i lungemetastasemodellen af tyktarmskræft. Oncotarget . 2017 8 (65): 109.609-109.618.