Kraftfulde stoffer foretrækkes til behandling i første linje
Integrase-hæmmere (også kendt som integrase-streng-overføringsinhibitorer eller INSTI'er) er en kraftig klasse af antiretrovirale lægemidler, som forhindrer HIV i at integrere sin genetiske kodning (genom) i DNA'et af den inficerede værtscelle. Det gør det ved at blokere et enzym kaldet integrase og dermed gør det umuligt for hiv at replikere.
Isentress (ratelgravir) var den første INSTI godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) den 12. oktober 2007.
Alt sagt er der i øjeblikket tre godkendte INSTI-lægemolekyler og fire kombinationer af fast dosis, hvor en INSTI er en komponent
- Isentress (ratelgravir)
- Tivicay (dolutegravir)
- Vitekta (elvitegravir)
- Triumeq (dolutegravir + abacavir + lamivudin)
- Stribild (elvitegravir + cobicistat + tenofovir + emtricitabin)
- Genvoya (elvitegravir + cobicistat + tenofovir AF + emtricitabin)
Mens integrase-kombinationslægemidlet Dutrebis (ratelgravir + lamivudin) også er godkendt af US Food and Drug Administration, er det ikke i øjeblikket tilgængeligt i USA.
Narkotikaproducenter ViiV og Janssen Pharmaceuticals samarbejder for øjeblikket med et andet kombinationslægemiddel, der kombinerer dolutegravir med stoffet Edurant (rilpilvirin) . En anden lovende INSTI-kandidat, cabotegravir, gennemgår fase III forsøg.
Som en klasse af lægemidler anses integrasehæmmere for fordelagtige ved behandling af HIV-infektion, med lettere doseringskrav, lavere bivirkninger, forbedrede modstandsprofiler og større holdbarhed.
Som sådan klassificeres INSTI'er som blandt de foretrukne behandlingsmuligheder i mange hiv-retningslinjer, herunder USA's
Nuværende vejledning fra US Department of Health and Human Services placerer integrasehæmmere som et foretrukket førstlinjemiddel for personer, der er nyligt behandlet for HIV. Faktisk af de seks behandlingsmuligheder, der for øjeblikket anbefales til nyligt behandlede patienter, indeholder fem en integrasehæmmer som rygradsmedikamentmiddel.
Hvordan virker intergrase inhibitorer?
HIV integrerer dets virale genom i værtscelles DNA i en fem-trins proces:
- Integrasenzymet binder til hiv-DNA, hvor sidstnævnte er oprettet i en proces kaldet revers transkription .
- HIV-DNA'et fremstilles derefter til integration i en proces kaldet spaltning, som bogstaveligt talt spalter den virale genetiske streng, hvilket efterlader åbne huller i dets struktur.
- Den spalterede streng indsættes derefter i værtscelles kernen gennem en nukleær pore .
- En gang inden i kernen overføres HIV-DNA'et til værts-DNA'et i, hvad der kaldes en strengoverføringsreaktion. I dette stadium angriber det virale DNA bogstaveligt talt værtscelles DNA, der adskiller de bindinger, som holder værts-DNA sammen og fastgør sig gennem de kemiske huller i den virale DNA-streng.
- Angrebet ansporer så et naturligt beskyttelsesrespons kaldet gabreparation , hvor værtscellen automatisk reparerer enhver skade på DNA'et, hvilket i det væsentlige letter opkøbet af dets genetiske kodning.
Blot ved at blokere integrasenzymet, stoppes hele integrationsprocessen, hvilket effektivt afslutter virusets livscyklus. Da integration imidlertid kun er et af flere stadier af HIV-livscyklusserne, tages andre lægemidler til at inhibere andre stadier, hvilket forhindrer yderligere hiv i at replikere og sikrer, at virusaktiviteten undertrykkes fuldstændigt (målt ved hiv-virusbelastningen).
Bivirkninger og overvejelser
I modsætning til andre klasser af hiv-lægemidler arbejder integrasehæmmere direkte på de virale mekanismer selv i stedet for på celler. Som sådan har de tendens til langt færre bivirkninger, primært diarré, kvalme, træthed, hovedpine og søvnløshed.
De fleste af disse bivirkninger er dog forbigående og løser normalt alene. Når det er sagt, hvis du oplever en uønsket hændelse, mens du tager en integrrasehæmmende lægemiddelkombination, rådgive din læge eller klinik straks. Stop ikke med behandling uden i det mindste at tale med en kvalificeret fagmand. At stoppe og ændre for tidligt kan gøre mere skade end godt.
På samme måde, mens integrasehæmmere er mindre tilbøjelige til for tidlig lægemiddelresistens , bør du undgå manglende doser eller huller i behandlingen. Modstand opstår, når lægemiddelniveauerne i blodet begynder at falde, så mutantvirus kan komme frem og proliferere. Når dette sker, vil dine stoffer ikke være i stand til at fungere så godt som før og kan i nogle tilfælde mislykkes.
Da integrasehæmmere forbliver i blodstrømmen i længere perioder, er de i stand til at undertrykke HIV-mutanter, selv når doserne til tider savnes. Men det er vigtigt at forstå, at langvarige afbrydelser er dårligt rådgivet, og at den daglige overholdelse fortsat er nøglen til behandlingssucces.
Kilder:
US Food and Drug Administration (FDA). "Drug Approval Package - Drug Name: Isentress (ratelgravir) 400mg tabletter." Silver Spring, Maryland; 12. oktober 2007.
National Institute of Allergies and Infectious Diseases (NIAID) "HIV / AIDS Præklinisk Drug Development." Bethesda, Maryland; opdateret 21. juli 2015.
Department of Health and Human Services (DHHS). "Retningslinjer for brug af antiretrovirale midler i HIV-1-inficerede voksne og unge." Rockville, Maryland; opdateret 28. januar 2017; adgang til 24. marts 2017.
Craigie, R. og Bushman, F. "HIV DNA Integration." Cold Spring Harbour Perspectives in Medicine. Juli 2012; 2 (7): a006890.
Bushman, F .; Fujiwara, D .; og Craigie, R. "Retroviral DNA-integration rettet af HIV-integrationsprotein in vitro." Science. 28. september 1990; 249 (4976): 1555-1558.