I midten af 2017 annoncerede Merck gode resultater med deres REVEAL-forsøg, et pivotalt studie med deres undersøgelsesmedicin, anacetrapib. Anacetrapib er designet til at øge HDL-cholesterol ("godt" kolesterol) niveauer. Mercks pressemeddelelse udtalte, at anacetrapib, da den blev tilføjet til statinbehandling , reducerede signifikant forekomsten af kardiovaskulære hændelser hos patienter, der var i forhøjet risiko for hjertesygdomme .
Meddelelsen kom som en stor overraskelse for de fleste kardiologer.
Hvorfor en overraskelse?
Anacetrapib er en cholesterol ester transfer protein (CETP) hæmmer, en klasse af lægemidler specielt designet til stærkt at øge blodniveauet af HDL kolesterol. Fordi forhøjede HDL-kolesterolniveauer længe har været forbundet med reduceret hjerte-kar-risiko, eksperter længe troede på, at stoffer, der hæmmer CETP, ville vise sig at være yderst gavnlige hos mennesker, hvis kardiovaskulære risiko er høj.
Derfor har forskellige lægemiddelvirksomheder siden 1990'erne brugt tusindvis af dollars ved at udvikle og teste flere CETP-hæmmere. Kardiovaskulære eksperter og investorer var næsten ensartede i at tænke på, at mindst nogle af CETP-hæmmerne ville blive blockbusters.
Det har ikke vist sig sådan. Faktisk var CETP-hæmmerne i flere år inden 2017 Merck-meddelelsen almindeligt betragtet som en af de dyreste "busts" i lægemiddelhistorien.
Selv med Mercks foreløbige erklæring om succes med anacetrapib forbliver mange eksperter skeptiske over for, at CETP-hæmmere generelt eller især anacetrapib vil have en stor positiv indvirkning på folks liv eller på eventuelle lægemiddelvirksomheders overskud.
En kort historie med CETP-hæmmere
Inhibering af CETP-enzymet blev et attraktivt mål for stofbrugere i 1990'erne, da det blev opdaget, at gnavere, der manglede CETP, havde høje HDL-niveauer og modstand mod aterosklerose .
Snart derefter (når forskere begyndte at kigge efter dem) blev der også identificeret flere personer, som havde mutationer i deres CETP-gen, som viste sig at være forbundet med høje HDL-niveauer og en stærkt reduceret risiko for kranspulsårssyge (CAD) .
Implikationen var indlysende: Design simpelthen stoffer, der hæmmer CETP, og du vil hæve HDL-niveauerne og derved reducere hjerte-kar-sygdomme. Med store anstrengelser og for store omkostninger lancerede flere lægemiddelvirksomheder store programmer for at gøre netop det. Og i midten af 2000'erne blev klinisk afprøvning med flere lovende CETP-hæmmere påbegyndt, til stor fanfare og den entusiastiske tælling af forklækkede kyllinger.
Så overraskelsen var reel, da i mere end et årti var resultaterne af kliniske forsøg med CETP-hæmmere (for det mindste) skuffende.
Det første lægemiddel til at mislykkes var torcetrapib (Pfizer) i 2006. I ILLUMINATE forsøget blev personer fra en højrisiko-population randomiseret til at modtage enten torcetrapib eller placebo (sammen med statin). CETP-hæmmer syntes at gøre, hvad alle ønskede det at gøre: folk, der fik torcetrapib, havde en 72 procent stigning i HDL-niveauer og et fald i LDL-cholesterol på 24 procent, så der forventedes en stor reduktion i kardiovaskulære hændelser.
Men det modsatte skete. I slutningen af undersøgelsen havde mennesker randomiseret til torcetrapib faktisk en 25 procent stigning i kardiovaskulære hændelser og en 58 procent stigning i dødsfald. Pfizer forlod hurtigt torcetrapib.
Eksperter udtrykte udbredt, bedøvet overraskelse på dette negative resultat. Overraskelsen vendte sig til afgang i de følgende år, da andre CETP-hæmmere under udvikling også undlod at forbedre resultaterne, på trods af at der produceres meget store stigninger i HDL-kolesterol.
I 2012 stoppede Hoffman-La Roche udviklingen af deres CETP-hæmmer, dalcetrapib, da en foreløbig analyse af deres store kliniske forsøg ikke viste nogen klinisk fordel.
Og i 2015 stoppede Eli Lilly deres udvikling af evacetrapib af samme grund.
I 2015 troede næsten alle, at forfølgelsen af CETP-hæmmere var blevet en blindgyde. Faktisk betragtede Merck at stoppe deres REVEAL-prøve med anacetrapib på det tidspunkt, men endelig valgt at fortsætte.
Da Merck gjorde sin meddelelse fra juni 2017, var det den tilsyneladende succes af en CETP-hæmmer, ikke dens fiasko, der viste sig at være overraskelsen.
Uanset hvad, ingen burde virkelig blive overrasket
Hvis vi skulle se nærmere på, hvad der er kendt om HDL lipoproteiner og CETP, ville de "overraskende" resultater set med de forskellige CETP-hæmmere ikke være så meget af en overraskelse.
Det viser sig, at CETP-enzymets virkninger er meget komplekse, og det har forskellige virkninger på ikke kun HDL-kolesterol, men også LDL-cholesterol og andre aspekter af lipidmetabolisme. På grund af denne kompleksitet kan det virkelig ikke forudsiges forud for tome hvilken virkning en reduktion i CETP-enzymet vil få på kliniske resultater. Forsknings litteraturen giver faktisk rigeligt bevis for, at CETP-hæmning kan gøre det værre under visse omstændigheder.
For eksempel, mens (som vi har bemærket) har nogle mennesker med en genetisk reduktion i CETP-aktivitet høje HDL-niveauer og en reduceret risiko for hjerte-kar-sygdom, viser det sig, at andre, der har en anden type genetisk reduktion i CETP, har høje HDL-niveauer men en øget risiko for hjertesygdomme. Det ser ud til, at CETP-enzymet undertiden kan fremme og i nogle tilfælde beskytte mod accelereret aterosklerose afhængigt af en persons genetiske profil, deres metaboliske tilstand og sandsynligvis på andre faktorer.
For at illustrere dette punkt synes forskere at have identificeret en delmængde af mennesker fra ILLUMINATE-forsøget, som havde en bestemt genetisk profil, i hvilken torcetrapib reducerede hjerte-kar-risiko (på trods af at dette lægemiddel forværrede resultaterne i den samlede befolkning). Måske kræver den vellykkede brug af CETP-hæmmere et omhyggeligt valg af patienter ved hjælp af genetisk og / eller metabolisk profilering.
Pointen er, at succesen eller fiaskoen ved CETP-inhibering er kompleks og multifaktoriel, og enhver, der hævder at blive "overrasket" af kliniske resultater med nogen af disse stoffer, forstår sandsynligvis ikke, hvor kompliceret dette problem viser sig.
Vil Anacetrapib vise sig at være en stor deal?
I REVEAL-undersøgelsen blev over 30.000 personer med aterosklerotisk vaskulær sygdom randomiseret til at modtage enten anacetrapib plus højdosis atorvastatin eller atoravstatin alene. Efter fire år var der en 9% reduktion i kardiovaskulær risiko hos dem, der fik anacetrapib. Resultatet målt i REVEAL-studiet var en sammensætning af død fra CAD, hjerteanfald og et krav til revirkularisering af koronararterien (dvs. bypassoperation og / eller en stent ). Der var dog ingen reduktion i den samlede dødelighed.
Merck indikerede i en pressemeddelelse, at de vil "overveje, om de skal arkiveres" til godkendelse af lægemidler med FDA. Denne tilsyneladende reticence er usædvanlig for et pressemeddelelse fra et lægemiddelfirma, der annoncerer et vellykket klinisk forsøg. Det er sandsynligvis en stiltiende anerkendelse, at størrelsen af fordelene ved anacetrapib synes noget marginalt, i hvert fald sammenlignet med ukendte risici ved langvarig terapi med dette lægemiddel.
Anacetrapib opbevares i lange perioder i fedtceller, og forbliver dermed i kroppen i lang tid. Dette kan vise sig at være en stor bekymring, hvis det er sjældent, men alvorlig toksicitet opdages efterhånden. Denne faktor er en, som virksomheden bliver nødt til at "overveje", da den beslutter, om man skal bevæge sig fremad.
Så det virker tvivlsomt, at Merck forventer store ting fra dette lægemiddel, og det forekommer særligt usandsynligt, at anacetrapib til sidst vil blive den blockbuster CETP-hæmmer, som alle en gang forventede.
Lige nu forekommer det mere sandsynligt, at anacetrapib eventuelt kan blive en niche agent i styringen af kardiovaskulær risiko.
Et ord fra
Mercks meddelelse om et succesfuldt udfald i deres kliniske sammenhæng med CETP-hæmmeren anacetrapib bør under opmuntring betragtes omhyggeligt på dette tidspunkt.
I betragtning af CETP-hæmmernes skuffende historie er nogle af de særlige egenskaber ved dette lægemiddel og det faktum, at Merck selv synes at være ubeslutsomt om stoffet. Vi bør ikke blive for spændte på dette tidspunkt om anacetrapib som en vigtig ny måde at reducere kardiovaskulær risiko på .
> Kilder:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. CETP-hæmning: Tidligere fejl og fremtidige forhåbninger. Klinisk medicin Insights: Cardiology 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> HPS3-TIMI55-REVEAL Collaborative Group. Virkninger af Anacetrapib hos patienter med aterosklerotisk vaskulær sygdom (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.