Hvad er Gauchers sygdom?

by James Myhre og Dennis Sifris, MD; Bedømt af en bestyrelsescertificeret læge

Arvelig lidelse med varierende symptomer og alvorligheder

Gauchers sygdom er en genetisk lidelse, hvor en type fedtstof, kendt som et lipid, begynder at ophobes i cellerne og organerne i kroppen. Sygdommen er karakteriseret ved anæmi, let blå mærker, knogleskader, neurologiske lidelser og udvidelsen af leveren og milten.

Gauchers sygdom er klassificeret som en recessiv autosomal lidelse , hvilket betyder, at det er en tilstand, der er arvet fra ens forældre.

Det skyldes en mutation af det såkaldte GBA-gen, hvoraf der er mere end 380 forskellige variationer. Afhængigt af de typer af mutationer, der arves, kan folk udvikle en af flere forskellige former for sygdommen.

Af de tre mest almindelige former (type 1, type 2 og type 3) kan symptomer variere fra mild og håndterbar til livstruende. Forventet levetid kan også påvirkes, især hos personer med sjældnere sygdomsformer.

Gauchers sygdom påvirker en af hver 40.000 fødsler i USA, ifølge statistikker fra Rockville, Maryland-baserede National Gaucher Foundation. Ca. en af hver 100 mennesker antages at være bærer af GBA-mutationen. Blandt Ashkenazi-jøder er nummeret tættere på en af hver 15.

Hvordan sygdommen forårsager sygdom

GBA genet tilvejebringer instruktioner til fremstilling af en type enzym kendt som beta-glucocerebrosidase. Dette er enzymet ansvarligt for at nedbryde en type lipid kendt som glucocerebroside.

Hos personer med Gauchers sygdom fungerer beta-glucocerebrosidase ikke længere som det skal. Uden midlerne til at nedbryde lipider begynder niveauerne at ophobes i celler, hvilket forårsager betændelse og forstyrrer normal cellulær funktion.

Akkumuleringen af lipider i makrofagceller (hvis rolle er det er at fjerne affaldets krop) får dem til at udvikle et engorged "crumpled paper" udseende, som patologer refererer til som "gaucherceller".

Kendetegnene ved sygdommen kan variere efter de involverede typer af celler:

Akkumulering af lipider i knoglemarv, lever, milt, lunger og andre organer kan føre til en markant reduktion af rød og hvid blodlegeme ( pancytopeni ), en hævet lever og milt og infiltrativ lungesygdom.
Akkumulerende Gaucher celler i knoglemarv kan føre til udtynding af den ydre struktur af knoglerne, knogle læsioner og lav knogletæthed ( osteopeni ).
Forstyrrelse af den cellulære balance i det epidermale lag af huden kan resultere i synlige ændringer i hudens farve og tekstur.
Akkumuleringen af lipid i det centrale og perifere nervesystem kan forårsage skade på det isolerede overtræk af nerveceller (myelin) såvel som selve nervecellerne.

Typer af gauchersygdom

Gauchers sygdom er bredt klassificeret i en af tre typer. På grund af den brede mangfoldighed af GBA-mutationer kan sværhedsgraden og sygdomsforløbet variere enormt inden for hver type. Typerne er defineret som:

Gauchers sygdom type 1 (også kendt som ikke-neuropatisk Gauchers sygdom) er den mest almindelige type, der tegner sig for 95 procent af alle tilfælde. Symptomer opstår typisk i ung voksenliv og påvirker hovedsagelig leveren, milten og knoglen. Hjernen og nervesystemet er ikke åbenbart påvirket.

Gauchers sygdom type 2 (også kendt som akut infantil neuropatisk Gauchers sygdom) påvirker en af hver 100.000 babyer med symptomer, der normalt begynder inden for de første seks måneder af fødslen. Det påvirker flere organsystemer, herunder nervesystemet, og fører normalt til døden før to år. Fordi liderne er så unge, overlever de ikke lang nok til at udvikle knogleabnormiteter.
Gauchers sygdom type 3 (også kendt som kronisk neuropatisk Gauchers sygdom) forekommer i en af hver 100.000 fødsler og kan til enhver tid udvikle sig fra barndommen til voksenalderen. Det betragtes som en mildere, langsommere fremskridende form for type 2. Personer med type 3 lever normalt i deres teenagere eller tidlige voksenalder.

Symptomer

Symptomerne på Gaucher-sygdommen kan variere, men vil næsten altid have noget blod-, milt- eller leverinddragelse. Blandt de mest almindelige symptomer:

Træthed på grund af anæmi
Let blå mærkning på grund af lavt antal blodplader
Distended abdomen på grund af en hævet lever og milt
Gulbrun hudfarve
Tør, flaky hud ( ichthyosis )
Knoglesmerter, ledsmerter, knoglefrakturer og osteoporose

Neurologiske symptomer ses typisk i type 2 og type 3 sygdom, men kan også forekomme i type 1. De kan omfatte:

Type 1: Forringet kognition og lugtesans
Type 2: anfald , spasticitet , apnø og mental retardation
Type 3: Muskeltraktioner, kramper, demens og ufrivillige øjenbevægelser

Personer med Gauchers sygdom ser også ud til at have en højere risiko for myelom (en cancer af plasmaceller i knoglemarv) og Parkinsons sygdom (som også er relateret til GBA-genmutationer).

Genetisk risiko

Som med enhver autosomal recessiv lidelse forekommer Gaucher, når to forældre, der ikke har sygdommen, hver bidrager med et recessivt gen til deres afkom. Forældrene betragtes som "bærere", fordi de hver har en dominerende (normal) kopi af genet og en recessiv (muteret) kopi af genet. Det er først, når en person har to recessive gener, som Gaucher kan forekomme.

Hvis begge forældre er luftfartsselskaber, er deres barns risiko for at få Gaucher følgende:

25 procent chance for at arve to recessive gener (påvirket)
50 procent chance for et dominerende og et recessivt gen (carrier)
25 procent chance for at få to dominerende gener (upåvirket)

Genetik kan yderligere definere en persons risiko for at have et barn med Gauchers sygdom. Dette gælder især for ashkenazi jøder, hvis risiko for gaucher er 100 gange større end den generelle befolkning.

Autosomale lidelser er i vid udstrækning defineret af såkaldte "grundlæggerpopulationer", hvor en arvelig sygdom kan spores tilbage til en fælles forfader. På grund af manglen på genetisk diversitet inden for disse grupper, passeres visse mutationer lettere til afkom, hvilket resulterer i højere hastigheder af autosomale sygdomme.

Mutationen, der påvirker Ashkenazi-jøderne, er forbundet med type 2 og kan spores så langt tilbage som middelalderen.

På samme måde ses type 3 primært hos personer fra Norrbottensregionen og blev sporet tilbage til en enkelt grundlægger, der ankom i Nordsverige før eller før 1500-tallet.

Diagnose

Personer, der mistænkes for at have Gauchers sygdom, vil gennemgå test for at kontrollere niveauet af beta-glucocerebrosidase i deres blod. Niveauer under 15 procent af det normale, sammen med kliniske symptomer, er normalt nok til at bekræfte diagnosen. Hvis der er nogen tvivl, kan en genetisk test bruges til at identificere GBA-mutationen.

Lægen ville også udføre tests for at vurdere skader på knogler, milt eller lever. Dette kan omfatte leverfunktionstest , en dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (DEXA) scanning for at måle knogletæthed eller en magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scan for at vurdere tilstanden af leveren, milten eller knoglemarv.

Behandlingsmuligheder

Hvis en person har Gauchers sygdom type 1 eller type 3, vil behandling omfatte enzym erstatningsterapi (ERT). Dette ville indebære levering af syntetisk beta-glucocerebrosidase gennem en intravenøs dryp.

US Food and Drug Administration (FDA) har godkendt tre sådanne lægemidler til denne brug:

Cerezyme (imiglucerase)
Elelyso (taliglucerase)
Vpriv (velaglucerase)

Mens ERT er effektiv til at nedsætte lever og miltens størrelse, reducere skelettabnormiteter og reversere andre symptomer på sygdommen, er det ekstremt dyrt (over 200.000 dollars om året). Det er også mindre i stand til at krydse blod-hjernebarrieren , hvilket betyder, at det måske ikke er effektivt til behandling af alvorlige hjernerelaterede lidelser.

Da Gaucher er en relativt sjælden sygdom, er ingen derimod helt sikker på, hvilken dosering der er nødvendig for at opnå det optimale resultat uden at overbehandle sygdommen.

Ud over ERT er to oral medicin også blevet godkendt af FDA for at hæmme produktionen af lipider hos mennesker med type 1 Gaucher sygdom:

Zavesca (miglustat)
Cerdelga (eliglustat)

Desværre er der ingen effektiv behandling for Gauchers sygdom type 2. Indsatsen vil være centreret om styring af symptomerne på sygdommen og vil typisk indebære anvendelse af antibiotika, antikonvulsiv medicinering, assisteret respiration og fodringsrør .

Genetisk Screening

Fordi Gauchers sygdom er en recessiv lidelse, der er gået fra forældre til afkom, er de fleste voksne ikke klar over, at de er bærere, fordi de ikke har sygdommen selv.

Hvis du tilhører en højrisikogruppe eller har en familiehistorie af Gauchers sygdom, vil du måske gennemgå genetisk screening for at identificere din carrier status. Testen kan dog kun identificere de otte mest almindelige GBA-mutationer og kan have begrænsninger i, hvad den kan fortælle om din faktiske risiko.

Par med kendt eller formodet risiko kan også vælge at få genetiske tests udført under graviditet ved ekstraktion af føtale celler med en amniocentese eller chorionisk villus screening (CVS). Hvis en Gaucher-bekymring er nævnt, kan en mere omfattende screening udføres for bedre at identificere typen.

Hvis et positivt resultat returneres, er det vigtigt at tale med en specialistlæge for fuldt ud at forstå, hvad diagnosen betyder og hvad dine muligheder er. Der er intet rigtigt eller forkert valg, bare personlige, som du og din partner har enhver ret til fortrolighed og respekt.

> Kilder:

> Campbell, T. og Choy, R. "Gauchers sygdom og synucleinopathierne: raffinering af forholdet." Orphanet J Rare Dis. 2012: 7:12. DOI: 10.1186 / 1750-1172-7-12.

> Nagral, A. "Gaucher Disease." J Clin Exp Hepatol . 2014, 4 (1): 37 -50. DOI: 10,1016 / j.hceh.2014.02.005.

> National Gaucher Foundation. "Hvad er Gauchers sygdom?" Rockville, Maryland.

> National Institutes of Health. "Gauchers sygdom." Genet Home Ref. Bethesda, Maryland; opdateret 30. januar 2018.