Der er stor interesse for at lære, hvad vores gener kan fortælle os om os selv. Vil du ikke vide, om du har et uregelmæssigt gen ("genvariant"), der forårsager høje højt kolesterol eller gør blodproppen lettere, før det kan detekteres med en standard blodprøve? Ville det ikke være nyttigt at vide, om du er i fare for et fremtidigt hjerteanfald i en ung alder, så du kan starte behandling for at forhindre det?
Der er stor spænding over løftet om genomisk sekventering og hvordan det kan bruges til at skabe mere effektive behandlinger for et individ - i det væsentlige at personliggøre pleje. Allerede kræft læger begynder at bruge genetiske oplysninger fra en persons tumorer at vælge, hvad de mener at være de mest effektive stoffer. Men personlig medicin er stadig i sin barndom og er ikke meget udbredt i kardiologi endnu. Hvorfor? Fordi jo mere vi lærer, jo flere spørgsmål har vi.
Lære, hvilke gener der skal siges
Vores DNA er utrolig komplekst. Hver eneste af os har tre millioner basepar gener. For at vide, hvilke genpar der er unormale, måtte vi først lære, hvilke normale gener der ligner. Heldigvis kunne dedikerede genetikere kortlægge DNA'et ved hjælp af magtfulde computere. Sofistikerede maskiner kan læse disse komplekse koder meget hurtigt - og processen der tog 13 år at fuldføre kan nu gøres på en dag eller deromkring.
Derefter begyndte disse forskere at lede efter uregelmæssige gener, der forekom hos mennesker med visse sygdomme, så de kunne skabe forbindelse mellem mutationen og tilstanden. Det er som at finde typografier i siderne i en bog-alle har flere typografier i deres DNA.
Men vi har lært forbindelsen er ikke altid ligetil.
For eksempel fandt vi flere genvarianter, der fører til hypertrofisk kardiomyopati , en sygdom, der får hjertemusklen til at tykke, forstørre og i sidste ende fejle. I lang tid har vi vidst, at ikke alle, der bærer denne genvariant udvikler sygdommen. Dette gælder også for andre genvarianter.
Desuden har forskere for nylig fundet ud af, at en genvariant i hypertrofisk kardiomyopati kan påvirke nogle løb, men ikke andre. For eksempel kan kaukasiske mennesker, der har en genvariant udvikle en sygdom, mens sorte mennesker med samme genvariant måske ikke. Vi ved ikke præcis hvorfor. Således kan tilstedeværelsen af en genvariant hos nogle mennesker have en anden implikation i andre - hvilket betyder, at andre faktorer kan være til spil.
Derudover er der masser af sygdomme, der synes at have en genetisk årsag, fordi de løber i familier, men vi har ikke været i stand til at identificere de genvarianter, der forårsager dem. Det er sandsynligt, at flere genvarianter er involveret.
Gøre fremskridt
Fra et hjertesynspunkt har vi lært mest af sjældne mutationer. Disse opdagelser har ført til en bedre forståelse af, hvordan naturen kan rette op på disse problemer. Der er meget håb om, at vi kan bruge denne indsigt til at udvikle nye lægemidler til behandling af disse sygdomme.
For eksempel blev en genvariant identificeret for ti år siden som værende forbundet med leverens manglende evne til at fjerne cholesterol fra blodbanen. Mennesker med denne mutation har meget høje blodkolesterolniveauer. Denne opdagelse blev brugt til at oprette en ny klasse kolesterolmedicin, kaldet PCSK9-hæmmere, som hjælper patienter med mutationen metaboliserer kolesterol.
Lægemidlet stopper et protein kaldet PCSK9 mod at forstyrre den normale kolesterolklareringsmekanisme i leveren. Det tog mindre end et årti fra opdagelsen af PCSK9-banen til fremstilling af et lægemiddel, der kunne anvendes til patienter.
Dette ville ikke have været muligt uden kendskab til den genetiske kode.
Genetiske undersøgelser bringer os tættere på at finde en behandling for hypertrofisk kardiomyopati. En nyskabende behandling, der bruger små molekyler til at målrette mod, hvor genvarianten er placeret, er blevet udviklet. Når katte, der er tilbøjelige til denne sygdom, får denne agent, chancen for at de vil udvikle et forstørret hjertefald.
Det næste skridt er at teste formlen på mennesker i fare for sygdommen. Hvis behandlingen er effektiv, vil det være et gennembrud i forebyggelse af hypertrofisk kardiomyopati. Der er i øjeblikket ingen behandling til rådighed for dem, der har større sandsynlighed for at udvikle denne sygdom, fordi de bærer genvarianten. Udviklinger som disse er meget spændende, da de ændrer vores tilgang til patientpleje fra reaktive til proaktive.
Hvad vi ikke ved
Når vi kommer nærmere til forståelsen af forholdet mellem genmutationer og sygdomme, opstår der en tredje faktor for at komplicere forhold - hvordan vores gener interagerer med miljøet og vores dagligdag. Indsamling af denne viden vil tage en systematisk tilgang til kliniske studier og mange årtier for at komme frem til svar.
Til sidst håber vi, at de vil hjælpe os med at forstå nogle grundlæggende spørgsmål, f.eks. Hvorfor nogle mennesker, der enten røg, ånder forurenet luft eller spiser dårlige kostvaner, udvikler hjertesygdom, mens andre ikke gør det. Den gode nyhed er, at nyere studier også tyder på, at sunde vaner, som at udøve regelmæssigt og spise en sund kost, kan overvinde risikoen for at udvikle hjerte-kar-sygdomme, der er "arvet" gennem genvarianter.
Udfyldning af emnerne
Der er mange manglende stykker af DNA-puslespillet. Heldigvis er der mange store anstrengelser på vej til at indsamle og analysere genomiske data. Det endelige mål er at give lægerne den viden, de har brug for til behandling af patienter, der er til stede med en bestemt sygdom.
En indsats kaldes Precision Medicine Initiative, eller "All Us". Det er et unikt projekt med det formål at identificere individuelle forskelle i gener, miljø og livsstil. Projektet vil tilmelde en million eller flere deltagere landsdækkende, som er enige om at dele biologiske prøver, genetiske data og diæt og livsstilsinformation med forskere via deres elektroniske journaler. Det forventes, at de oplysninger, der indsamles gennem dette program, vil resultere i mere præcise behandlinger for mange sygdomme.
Billigere test
Omkostningerne ved DNA-sekventering er faldet fra tusindvis af dollars til hundreder af dollars - og fortsætter med at falde. Da de lavere priser gør DNA-test tilgængelig for den gennemsnitlige person, vil vi sandsynligvis se mere direkte til forbrugermarkedsføring, der gør det muligt for familier at identificere nogle genetiske sygdomsrisici, ligesom du allerede kan bruge DNA-test til at opdage din forfædre. Vi lærer stadig konsekvenserne af, hvordan indhentning af information om sygdomsrisiko kan påvirke folks sundhed og trivsel.
I den medicinske verden forsøger vi at finde ud af, hvordan man bruger DNA-test for at få oplysninger, som vi ikke kan komme igennem andre typer af test. Når vi har erhvervet oplysningerne, skal vi vide, hvad vi skal gøre med det. Et godt eksempel er familiær hypercholesterolemi . DNA-test har afsløret, at tre procent af mennesker har en øget risiko for denne tilstand, der forårsager farligt højt blodkolesterolniveau. Så:
- Skal alle testes for at finde denne tre procent?
- Er det bedre end at bruge en standard blodkolesterol test og tage omhyggelig familiehistorie?
- Hvad hvis en DNA-test finder du, at du har en fem procent højere risiko for anden form for hjertesygdom?
- Er denne forøgede risiko høj nok til at du skal behandles?
Spørgsmål som disse skal besvares, før vi kan bruge DNA-test for at retfærdiggøre vores behandlingsmetode.
Bevæger sig fremad
Vi er lige begyndt at ridse overfladen, men vi forventer, at genetik i sidste ende vil ændre, hvordan kardiologer vurderer patienter og deres familier med visse former for hjertesygdom, såsom hjertesvigt. En ud af fem voksne udvikler hjertesvigt. Og sygdommen påvirker børnene hos en ud af fire patienter med hjertesvigt. Vi vil gerne identificere disse mennesker, før de udvikler hjertesvigt.
Heldigvis giver mange spændende nye udviklinger inden for viden og teknologi os mulighed for at tackle dette enormt komplicerede puslespil. At identificere potentialet ved genprøvning er en skræmmende opgave, men en spændende. Alle ser frem til at se fremskridt.
Dr. Tang er en kardiolog ved Cleveland Clinic's Heart and Vascular Institute, nationens nr. 1 kardiologi og hjerteoperationsprogram som rangeret af US News & World Report. Han er også direktør for Center for Clinical Genomics.
> Kilder:
> Abul-Husn, Noura S. et al. Genetisk identifikation af familiær hypercholesterolemi inden for et enkelt amerikansk sundhedssystem. Videnskab . 2016 354 (6319): 7000.
> Manrai AK, Funke BH, Rehm HL, et al. Genetiske fejldiagnoser og potentialet for sundhedsforskelle. New England Journal of Medicine . 2016 375 (7): 655-665.
> Stern JA, Markova S, Ueda Y, et al. En lille molekylisk hæmmer af sarkomerer-kontraktilitet lindrer akutte ventrikulær udstrømningsvejsobstruktion i feline hypertrofisk kardiomyopati. PLOS ONE . 2016 11 (12): e0168407.