Du ville tro, at det ville være en simpel ting at gøre: Opret en aktuel gel eller fløde, som du kunne anvende før samleje for effektivt at dræbe hiv ved kontakt. Når alt kommer til alt, hvis noget som nonoxynol-9 kan reducere risikoen for graviditet ved at dræbe sæd, hvor svært kan det være at udvikle noget til hiv, ikke?
Sandheden er, at udviklingen af mikrobicide midler har været fyldt med udfordringer og komplikationer, da den først blev foreslået for mere end 25 år siden.
I nogle tilfælde har agentens evne til at deaktivere hiv utilsigtet ført til forværring af slimhindevæv i vagina eller endetarm, snarere end at forhindre HIV-overførsel.
I andre tilfælde var agenterne simpelthen ineffektive til forebyggelse af hiv-infektion eller resulteret i utålelige bivirkninger for dem, der blev behandlet.
Hidtil er der ikke noget HIV-mikrobicid tilgængeligt eller anbefalet til brug. Et betydeligt antal kandidater undersøges imidlertid aktivt, herunder en tenofovirbaseret gel, langtidsvirkende intravaginale ringe og rektale mikrobicider.
Hvorfor anses mikrobicider for vigtige?
Mikrobicider er hverken forudsat at erstatte kondomer eller erstatte sikrere sexpraksis , men snarere at tilvejebringe en yderligere beskyttelsesbarriere under sex - især i anal-receptivt eller vaginalt-receptivt samleje, hvor transmissionsrisikoen er højere.
Men fra et endnu bredere billede ses mikrobicider som midler til at mindske spredningen af hiv blandt de mennesker, der er mest udsatte.
Disse omfatter kvinder, der er udsatte for seksuel vold eller misbrug, eller for hvem seksuel afholdenhed simpelthen ikke er realistisk (enten på grund af ønsket om at bære børn eller kulturelle begrænsninger, der begrænser deres selvstændighed og magt).
Det er påtænkt, at mikrobicider måske i sidste ende vil kunne give kvinder til risiko et effektivt middel til selvbeskyttelse, samtidig med at brugerne får en ekstra beskyttelse, hvis en kondom burst eller glider under samleje.
Tidlige tilbageskridt i mikrobicidforskning
Meget af den tidlige mikrobicide forskning fokuserede på brugen af enten vaskemidler eller midler, som kunne ændre vaginal pH for effektivt at dræbe (eller inaktive) HIV.
Blandt de tidligste kandidater var ovennævnte nonoxynol-9, et organisk overfladeaktivt middel anvendt både som et spermicid og i ansigts- / sportscremer. Foruroligende konkluderede en meta-analyse i 2002, at brugen af nonoxynol-9 faktisk øgede risikoen for hiv hos kvinder med omkring 50%, med højere forekomster af vaginale læsioner, der bidrager til risikoen.
Andre midler beregnet til at opretholde høj beskyttende vaginal surhed (inklusive den meget forskede BufferGel ) viste sig at være godt tolereret hos kvinder, men viste i sidste ende ingen reduktion i HIV-transmissioner.
Strategier for udvikling
Der er en række mulige tilgange til udviklingen af et effektivt HIV-mikrobicid, der kan opdeles i to generelle kategorier.
Den første kan klassificeres som ikke-antiretrovirale mikrobicider , hvis midler enten virker som lokkende receptorer mod HIV (forhindrer vedhæftning af viruset til at målrette celler i vagina) eller udnytte makromolekyler kaldet dendrimerer, som aktivt binder til HIV for at forhindre infektion.
Selvom de tidlige bestræbelser har vist sig at være stort set mislykkede ( PRO 2000 , Carraguard , cellulosesulfat), undersøges en række nyere agenser - herunder dendrimermikrobicidet VivaGel , og den synergistiske anvendelse af dendrimere og CCR5 indgangshæmmer Selzentry (maraviroc) anvendt i kombination antiretroviral behandling (ART) .
Den anden og muligvis mere fremtrædende kategori er antiretrovirale mikrobicider . Udviklingen af disse midler er baseret på forskning i anvendelsen af tenofovir og andre antiretrovirale lægemidler i topiske geler, ringe, smøremidler og andre leveringssystemer.
CAPRISA 004-undersøgelsen i 2010 var den første til at demonstrere effektiviteten af tilgangen ved anvendelse af 1% tenofovirgel før og efter vaginal køn hos 889 HIV-negative kvinder.
Samlet set blev infektionshastigheder reduceret med 39 procent i gruppen, der ikke havde placebo, mens deltagere med høj adhærensgrad (over 80 procent) havde en reduktion på 54 procent.
I modsætning hertil blev VOICE Trial set som noget af et tilbageslag. Efterfølgende på hælene CAPRISA undersøgte Voice Trial de to forskellige HIV-forebyggelsesmodeller - den daglige anvendelse af et antiretroviralt lægemiddel (enten Viread eller Truvada ) eller den daglige brug af en tenofovir-gel i 5.029 kvinder. Forsøget blev afsluttet, da ingen af metoderne viste sig at være effektive.
Efter-undersøgelsesanalysen fastslog, at fejlen ikke skyldtes terapierne, men til en udbredt mangel på adhærens blandt deltagere (især blandt unge, ugifte kvinder). Yderligere forskning vil bidrage til bedre at belyse adfærdsmæssige årsager.
Vejen frem
Efter tilbageslag af VOICE-forsøget blev der foretaget et aggressivt skub for at undersøge alternative tilgange til udviklingen af mikrobicide midler. Resultaterne er i vid udstrækning blandet. Blandt fase II og III-undersøgelsen, der for nylig er afsluttet:
- FACT 001-prøven, som rekrutterede 2.900 kvinder i Sydafrika, gav deltagerne samme regime som det, der anvendte CAPRISA 004 (1% tenofovirgel før og efter køn). Ifølge resultaterne efter forsøg var der ingen reduktion i antallet af hiv-infektioner blandt brugerne.
- ASPIRE (MTN-020) vurderede virkningen af en intravaginal ring indeholdende dapivrin (et stærkt potent, forsøgsmæssigt antiretroviralt lægemiddel), når det blev brugt i en måned i 3 476 kvinder i Afrika. Resultaterne i 2015 viste en samlet reduktion i hiv-risikoen på 27 procent blandt kvinder, der brugte dapivirinringen, primært hos kvinder over 21 år. Lidt eller ingen beskyttelse blev set hos kvinder under 21 år primært på grund af inkonsekvent brug af enheden .
- Tilsvarende undersøger RING (IPM 027) undersøgelsen også dapivirinringen i 1.650 kvinder i Uganda og Sydafrika i en randomiseret fase III-undersøgelse. Deltagerne vil bruge deres ringe i en periode på to år. Resultaterne var lidt bedre end dem, der blev set i ASPIRE-studiet, med en samlet reduktion på 37%. Igen var resultaterne bedre blandt kvinder på 21 år og derover. Der var ingen fordele hos kvinder i alderen 18-21 år.
- I mellemtiden vil MTN 017 undersøge brugen af en tenofovirbaseret rektalgel sammen med den daglige brug af Truvada i en gruppe på 186 mænd, der har sex med mænd (MSM) og transgenderede kvinder . Fase II-undersøgelsen blev udført i løbet af otte uger, med høje niveauer acceptabiliteten og overholdelsen af den multilaterale behandling. Futureundersøgelser vil sandsynligvis fokusere på effektiviteten og brugen af den rektale gel et middel til beskyttelse før og efter køn.
- Endelig viste en dyreundersøgelse foretaget af Centers for Disease Control and Prevention (CDC) i marts 2014, at en topisk gel ved anvendelse af den antiretrovirale Isentress (ratelgravir) effektivt forhindrer HIV-infektion hos kvinder efter seksuel eksponering. Intet ord endnu om, hvorvidt undersøgelsen vil blive udvidet ud over det nuværende bevis på konceptet.
Andre aspekter af forskningen undersøger udviklingen af papirtynde, hurtigopløsende vaginale film samt forskellige antiretrovirale formuleringer (eller co-formuleringer) til topiske geler eller ringe.
Kilder:
Abdool Karim, Q .; Abdool Karim, S .; Frohlich, J .; et al. "Effektivitet og sikkerhed Tenofovir Gel, et antiretroviralt mikrobicid, til forebyggelse af HIV-infektion hos kvinder." Videnskab. 3. september 2010; 329 (5996): 1168-1174.
Microbicide Trials Network (MTN). "Om Microbicides Fact Sheet: Microbicide Trials Network." Pittsburgh, Pennsylvania. Faktablad udstedt 25. marts 2014.
Dobard, C .; Sharma, S .; Parikh, U .; et al. "Eftereksponering Beskyttelse af Macaques fra Vaginal SHIV Infektion af Aktuelle Integrase Inhibitors." Science Translational Medicine . 12. marts 2014. 6 (227): 227ra35.