Forståelse af ROS1-genomlægning i ikke-småcellet lungekræft
En ROS1-omlejring er en abnormitet i et kromosom, der kan forekomme i cancerceller som lungecancerceller. Kromosomer - og de gener, der udgør vores kromosomer - bære koden for ting som øjnene i vores øjne. De koder også (fungere som en tegning) for proteiner, der regulerer vækst og opdeling af celler. Når et af disse gener eller kromosomer er beskadiget, muteret eller omarrangeret, kodes de for et unormalt protein, som derefter kan udføre unormale funktioner, såsom at drive væksten af en kræft.
En måde at tænke på et gen er at forestille sig en række bogstaver, der staver ord ud. Når disse bogstaver er blandet op, kommer ordene ud forkert. Hvis gen på et kromosom omlejres til forskellige mønstre, kommer ordene også ud forkert. Hvis du hører udtrykket "gentranslokation", betyder det simpelthen, at bogstaverne i ROS1-genet er unormalt knyttet til et andet gen, hvilket igen resulterer i en blanding i, hvad bogstaverne "stave".
ROS1 Gene-omlægning
Ikke alle genmutationer og omlejringer er ens. Nogle kode for proteiner, der fungerer som drivere. ROS1 genet koder for et protein, der fungerer som en driver, er en, der kan køre showet, når det kommer til cellevækst og division. Når genet er omarrangeret, kan det unormale protein således drive unormal vækst og opdeling af cellen.
Dette protein er et af et antal proteiner (enzymer) kendt som tyrosinkinaser. Disse proteiner sender signaler til en celle vækstcenter, så den ved, hvornår de skal opdele og formere sig.
ROS1-omlejringer er hidtil kun blevet fundet hos mennesker med ikke-småcellet lungekræft, og af denne type er kun personer med lungeadenocarcinom . Det er ikke fundet hos mennesker, der har mutationer i EGFR- eller KRAS- eller ALK-omlejringer.
Sammenlignet med andre former for lungekræft konstaterede et 2015-studie, at:
- Medianalderen hos mennesker med ROS1-omlejringer var 50,5. ( Medianalderen for lungekræft er generelt 72.)
- Det var lidt mere almindeligt hos kvinder, idet 64,5 procent var kvinder. (Lungekræft hos mænd er lidt mere almindelig end hos kvinder.)
- En større procentdel-67,7 procent-var aldrig-rygere. (Lungekræft forekommer sikkert hos ikke-rygere, hvor mindst 20 procent af lungekræft hos kvinder er i aldrig-rygere.)
- Ud af mennesker med lungeadenocarcinom havde 3,1 procent en ROS1-omlejring.
Spekulerer på, om en tyrosinkinasehæmmer, der virker for en anden genrearrangement-lungekræft med en ALK-omlejring eller ALK-positiv lungekræft - ville arbejde for at blokere virkningerne af det unormale protein produceret af et omlejret ROS1-gen? Nå forskere forsøgte en medicin, der med succes er blevet anvendt til mennesker med ALK-positiv lungekræft. Overraskende fungerede det for ROS1 positiv lungekræft endnu stærkere.
Diagnostisk testning
Der er et par måder, hvorpå folk med lungekræft kan testes for at se om de har en ROS1 omlægning. Prøven udføres på en vævsprøve fra en lungebiopsi eller lungekræftoperation. Det er håbet på, at testningen i fremtiden vil være tilgængelig via en flydende biopsi-en test udført på blod, som kan opnås med en simpel blodtegning.
Testmetoder indbefatter immunhistokemi og fluorescens in situ hybridisering (FISH). Undersøgelser pågår for at bestemme de bedste testmetoder.
Da mennesker med ROS1-omlejringer ikke har KRAS- og EGFR-mutationer eller ALK-omlejringer (i det mindste ikke i test udført til dato), testes der normalt for mennesker, der er negative for disse mutationer og omlejringer. Du kan høre dette omtalt som "triple negative" ikke-småcellet lungekræft, ikke at forveksle med triple negativ brystkræft, som er helt anderledes. I en undersøgelse blev det konstateret, at ud af patienter, der testede negative for KRAS og EGFR, var 25 procent positive for et ALK- eller ROS1-fusionsgen.
Det antages, at alle med lungcancer, der ikke er småcellet, især lungeadenocarcinom, skal have genetisk testning (molekylær profilering) udført på deres lungetumorer. Testning er især vigtigt for unge voksne med lungekræft , der har en høj forekomst af behandlingsmutationer og kan reagere godt på et af lægemidlerne i kategorien tyrosinkinasehæmmere. Derudover er det meget vigtigt, at ikke-rygere har testet, da blandt ikke-rygere er der en høj forekomst af mutationer og omlægninger.
ROS1 positiv lungekræft
ROS1 positiv lungekræft er en lungetumor, som tester positivt for en ROS1 gen-omlægning, en af de kendte "drivermutationer", der findes i lungekræft. ROS1 positiv lungekræft tegner sig kun for en procent til to procent af lungecancer. Men i betragtning af hvordan almindelig lungekræft er, repræsenterer det stadig mange mennesker med denne sygdom.
ROS1-omlejringer blev først fundet i glioblastom multiforme, en type hjernecancer, og er også blevet fundet i nogle andre kræftformer, herunder ovariecancer, kolorektal carcinom, gastrisk cancer og cholangiocarcinom.
Det er vigtigt at understrege, at den type genomlægning, vi taler om, er en erhvervet genetisk forandring. I modsætning til nogle genetiske mutationer og omlejringer, som folk er født med, hvoraf nogle kan prædisponere mennesker for kræft, er ROS1 gen-omlægningen ikke til stede fra fødslen. Du behøver ikke bekymre dig om, at dine børn vil arve omlejringen.
Behandling
- Kirurgi- For folk med fase I til fase IIIA kan lungekræftoperation være en mulighed. Ikke alle tumorer i disse faser er funktionsdygtige, men når de er, kan kirurgi tilbyde chancen for en kur.
- Kemoterapi - Ud over målrettet terapi er nogle kemoterapeutiske midler også effektive i ROS1-positive tumorer. ROS1-positiv lungekræft ser ud til at være særligt følsom over for kemoterapidrogen Alimta (pemetrexed) med over 50 procent af de mennesker, der reagerer på lægemidlet i en undersøgelse.
- Målrettede terapier -Xalkori (crizotinib) er en tyrosinkinasehæmmer, der oprindeligt blev godkendt til ALK-positiv lungekræft. Det anbefales første linje - det vil sige før andre behandlinger (selv om andre behandlinger kan anvendes samtidigt) såvel som for alle, der har haft tidligere behandlinger for sygdommen. Denne medicin blev godkendt til ALK-positiv lungekræft i 2013 og skabte spænding senere, da fase I-kliniske forsøg med personer med ROS1 lungekræft reagerede endnu bedre på lægemidlet. I disse kliniske forsøg var antallet af personer, der svarede på lægemidlet, mellem 70 og 80 procent. Lægemidlet blev givet gennembrudsterapi betegnelse til behandling af ROS1 positiv lungekræft i april 2015. Loratinib hvis godkendt til dem, hvis kræft har udviklet sig på Xalkori. Ignyta (entretinib) har ikke tendens til at virke hos dem, for hvem Xalkori har svigtet, men kan være nyttigt for dem med hjernemetastaser.
- Kliniske forsøg - Andre lægemidler, især målrettede terapier, bliver undersøgt i kliniske forsøg for personer med ROS1-positiv lungekræft. Nogle af disse omfatter Zykadia (ceritinib), et andet lægemiddel svarende til crizotinib, der er godkendt til ALK-positiv lungekræft. Andre lægemidler, der bliver undersøgt for lungecancer, der er positive for en ROS1-omlejring, omfatter Cometriq (cabozantinib) og andre. For at lære mere om kliniske forsøg på lungekræft, skal du overveje at kontakte den gratis kliniske forsøgssammenligningstjeneste til rådighed for alle lungekræftpatienter.
Hjernemetastaser
ROS1 positive lungecancer også for bredt spredt til hjernen. Det anslås, at 25 procent til 40 procent af de personer, der er diagnosticeret med ikke-småcellet lungekræft, vil udvikle hjernemetastaser inden for de første to års behandling.
Desværre virker Xalkori (crizotinib) ikke særlig godt for hjernemetastaser hos mennesker med ROS1-positiv lungekræft. Denne medicin, som mange, krydser ikke blod-hjernebarrieren meget godt. Blodhjernebarrieren er et kontrolsystem med specialiserede membraner, der arbejder for at forhindre toksiner (såvel som kemoterapidrug) fra at komme ind i hjernens følsomme miljø.
Strålebehandling for metastaser til hjernen hos mennesker med lungekræft kan virke ret godt. Og det har vist sig, at mennesker med ROS1-omlejringer har tumorer, som kan være særligt følsomme for disse behandlinger. Stråling kan gives på et par forskellige måder:
- Stereotaktisk strålebehandling - I denne tilgang, som du muligvis hører kaldet "cyberknife" eller gamma kniv, leveres stråling til lokaliserede pletter i hjernen.
- Hele hjernestrålebehandling - Med hele hjernestrålebehandling behandles hele hjernen med stråling.
Valget mellem disse to behandlinger er et område med debat. Stereotaktisk strålebehandling - da den kun behandler en lille del af hjernen - har færre bivirkninger. Dog kan hele hjernestrålebehandling reducere chancen for tilbagevendende hjernemetastaser, noget der er meget almindeligt hos mennesker, som allerede har haft metastaser i hjernen.
Antallet af "spots" spiller også en rolle i denne beslutning. Mennesker, der har få op til tre eller fire metastaser, behandles lettere med den stereotaktiske metode end dem, der har flere metastaser.
Drug Resistance
De fleste mennesker bliver til sidst resistente over for Xalkori (crizotinib) på grund af nye erhvervede mutationer. En ny medicin i denne kategori, Cometriq (cabozantinib), fremstår meget lovende i indledende studier. Det ser ud til at være i stand til at overvinde modstand fra disse sekundære mutationer i tidlige studier.
Advarsel om E-vitamin og Crizotinib
Undersøgelser i 2017 og 2018 tyder på, at en komponent af E-vitamin kaldet a-tocopherol kan reducere effektiviteten af crizotinib væsentligt. Da de fleste vitamin E-tillæg samt vitaminer, der indeholder E-vitamin, er delvist eller stort set a-tocopherol, bør disse tilskud undgås, medmindre det specifikt foreskrives af din onkolog.
Prognose
ROS1-positive lungecancer har tendens til at være aggressiv og vokse og spredes forholdsvis hurtigt, men responderer også på en næsten ukendt måde til målrettet behandling. Da behandling for nylig blev godkendt, er det svært at vide, hvad en persons forventede levetid vil være i gennemsnit. Men de svar, der er set hidtil, er opmuntrende.
I en undersøgelse var den gennemsnitlige mængde tid, som Xalkori arbejdede (tiden efter hvilken den var ophørt med at arbejde for halvdelen af befolkningen, men fortsatte med at arbejde for den anden halvdel) 17 måneder; De fleste af de behandlede personer reagerede på stoffet.
Det er håbet, at når folk bliver resistente over for denne medicin, at andre vil være tilgængelige, godkendte eller i kliniske forsøg, der så kan erstatte medicinen, der er stoppet med at virke. Som nævnt er der tegn på, at dette kan være tilfældet.
I den nærmeste fremtid vil forhåbentlig lungekræft med disse mutationer og omlægninger blive behandlet mere som en kronisk sygdom, såsom hvordan vi behandler diabetes. Selvom kræften endnu ikke er helbredes, vil den forhåbentlig være kontrollerbar.
Støtte og fællesskab
En vidunderlig gruppe mennesker med ROS1 positiv lungekræft er samlet sammen. ROS1Ders har tilsluttet for at fremskynde forskningen i behandlinger for ROS1 positive tumorer. Da dette er en forholdsvis usædvanlig molekylær profil for en tumor, er mange samfunds onkologer ikke bekendt med de nyeste undersøgelser og kliniske forsøg. På deres websted har de links til de øverste klinikere og forskere, der studerer ROS1-positiv lungekræft, hvis din læge ønsker at høre nogen i hjertet af forskningen. Global ROS1 Initiative er et partnerskab, der forbinder forskere, patienter, plejere og læger verden over for at forbedre patientens resultater og fremskynde forskning.
Et ord fra
Ingen bør kun gå gennem lungekræft. Hvis din elskede er blevet diagnosticeret med lungekræft, tjek disse tanker om, hvornår din elskede har lungekræft .
At blive involveret i et lungekræft samfund kan være meget nyttigt, selv for dem, der normalt skiller grupper. Da ROS1 positiv lungekræft er ret usædvanlig, er det usandsynligt, at du vil finde mange mennesker i dit samfund, der oplever de samme fysiske og følelsesmæssige udfordringer, som du er.
I 2015, på LUNGevity HOPE-topmødet, dannede en gruppe, der udelukkende består af mennesker, der står overfor ROS1-positiv lungekræft. Dette er en spændende æra for mennesker med lungekræft, da patienterne arbejder side om side med læger, ikke kun for at forstå deres sygdom, men også at give input til forskning, der stadig skal gøres.
Kilder:
Davare, M., Saborowski, A., Eide, C. et al., Foretinib er en potent inhibitor af onkogene ROS1-fusionsproteiner. Forsøg af National Academy of Sciences i USA . 2013. 110 (48): 19519-24.
Drilon, A., Somwar, R., Wagner, J. et al. En ny crizotinibresistent opløsningsmiddel-frontmutation, der reagerer på cabozantinibbehandling i en patient med ROS1-omarrangeret lungekræft. Klinisk kræftforskning . 2015 dec 16.
Katayama, R., Kobayashi, Y., Friboulet, L. et a. Cabozantinib overvinder crizotinibresistens i ROS1-fusionspositiv cancer. Klinisk kræftforskning . 2015. 21 (1): 166-74.
Lukas, R., Hasan, Y., Nicholas, M. og R. Salgia. ROS1 omlejrede ikke-småcellede lungekræft hjernemetastaser reagerer på lavdosis radioterapi. Journal of Clinical Neuroscience . 2015. 22 (12): 1978-9.
Mazieres, J., Zalcman, G., Crino, L. et al. Crizotinib-behandling til avanceret lungeadenocarcinom og en ROS1-omlejring: Resultaterne af EUROS1-kohorten. Journal of Clinical Oncology . 2015. 33 (9): 992-9.
Sequist, L og J. Neal. Personlig, genotype-rettet terapi til avanceret ikke-småcellet lungekræft. Opdateret. 01/12/16.
Shaw, A., Ou, S., Bang, Y. et al. Crizotinib i ROS-1 omlejret ikke-småcellet lungekræft. New England Journal of Medicine . 2014. 371 (21): 1963-71.
Salomon, B. Validering af ROS1-omlægninger som et terapeutisk mål i ikke-småcellet lungekræft. Journal of Clinical Oncology . 9. februar 2015.
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. En stor komponent af E-vitamin, a-tocopherol hæmmer anti-tumoraktiviteten af crizotinib mod celler transformeret af EML4-ALK. European Journal of Pharmacology . 2018 Feb 11. (Epub forud for print).