ALK Positive Lung Cancer Definition og Behandling

EML4-ALK i lungekræft og crizotinibs rolle

Hvis din læge har fortalt dig, at du har en ALK-omlægning eller ALK-positiv lungekræft, kan du føle at du er i et land, der taler et fremmedsprog uden tolk. Hvad er ALK, hvor ofte er ALK-omlejringen, og hvordan behandles mennesker med ALK-positiv lungekræft?

Definition af en ALK-mutation

En ALK-omlejring er en abnormitet i et gen, der kan forekomme i kræftceller, såsom lungecancerceller.

Som en hurtig gennemgang er gener de dele af kromosomer i vores DNA, der kodes for ting som vores øjenfarve og hårfarve. De er også den plan, der koder for proteiner, der kører de processer, der holder vores krop løber glat - eller får cellerne til at opdele og vokse.

Cancerceller er celler, der har gennemgået flere genmutationer - ændringer i gener - i færd med at blive cancerceller. Ligesom mennesker er hver kræft forskellig og bærer forskellige mutationer og genetiske ændringer. Disse muterede gener kodes igen for proteiner, der er unormale og udfører unormale funktioner, såsom at køre væksten af ​​en kræft.

Opdaget i 2007 er en ALK-mutation en mutation i et gen kaldet ALK (anaplastisk lymfomkinase.) For at være mere præcis er denne mutation faktisk en genomlægning - en fusion af to gener, der er kendt som ALK og EML4 (ekkodermikrobiotilknyttet protein som 4.) Dette unormale gen (et fusionsgen) til gengæld koder for et unormalt protein kaldet tyrosinkinase (der findes mange typer tyrosinkinaser.)

Tyrosinkinaser er enzymer (proteiner), der fungerer som kemiske budbringere, sender signaler til cellens vækstcenter, som fortæller denne celle at opdele og formere sig. Simpelt tykker tyrosinkinase "drev" eller dikterer væksten af ​​en kræft (mutationer som EML4-ALK-fusionsgenet er kendt som "drivermutationer".)

Den spændende del af denne opdagelse er, at nu kan nogle kræftformer behandles med tyrosinkinasehæmmere, lægemidler, som blokerer tyrosinkinase (i dette tilfælde fusionsproteinet EML4-ALK) og hæmmer væksten af ​​kræften ved at blokere de signaler, der fortæller cellen at dele. Ved i det væsentlige at kontrollere kræftens "on-off" -kontakt har disse lægemidler forbedret livene hos nogle mennesker, der lever med kræft, som har ALK-mutationer.

Nogle mennesker er bekendt med en anden mutation, der findes i nogle mennesker med ikke-småcellet lungekræft, der kaldes en EGFR-mutation . Denne mutation resulterer også i dannelsen af ​​unormale tyrosinkinaseproteiner, og EGFR tyrosinkinaseinhibitoren Tarceva (erlotinib) har forlænget livet for mange mennesker med lungekræft, som har en tumor positiv for denne mutation.

De følgende artikler snakker yderligere om mutations rolle i kræftceller:

Hvad er ALK-positiv lungekræft?

ALK positiv lungekræft refererer til mennesker, der har lungekræft, der tester positivt for en ALK-mutation (EML4-ALK-fusionsgenet.) Denne mutation er til stede hos tre til fem procent af mennesker med ikke-småcellet lungekræft . Det kan lyde som et lille antal ved første øjekast, men i betragtning af det store antal mennesker, der er diagnosticeret med lungekræft hvert år i USA (estimeret til at være over 200.000 i 2017), er dette tal faktisk ret stort.

Er ALK-omarrangementer kun set i lungecancer?

Dette EML4-ALK fusionsgen findes også hos nogle mennesker med neuroblastom og anaplastisk storcellelymfom .

Afklarende mutationer hos mennesker med kræft

Et forvirrende og vigtigt punkt at bemærke er, at EML4-ALK-fusionsgenet ikke er en arvelig mutation som BRCA1- og BRCA2-mutationer hos nogle mennesker med brystkræft (og nogle andre kræftformer). Folk der har lungekræft, der er positive for EML4 -ALK-fusionsgen blev ikke født med celler, der havde denne mutation og arvede ikke en tendens til at have denne mutation fra deres forældre. I stedet er dette en erhvervet mutation, som udvikler sig i nogle kræftceller som en del af kræftudviklingen.

Diagnose

En ALK-mutation diagnosticeres ved molekylær profilering af en prøve af tumoren. Det er vigtigt at gøre denne testning, at der opnås en tilstrækkelig forsyning af væv fra enten lungbiopsi eller lungekræftkirurgi. Forskere ser også på måder at afgøre, om en ALK-mutation er til stede, inden genetisk testning er færdig, eller kan erstatte genetisk testning. Et par ting, der foreslår en ALK-mutation, kan være til stede, inkluderer:

På nuværende tidspunkt er molekylær profilering (genetisk testning) dog den bedste test og er standarden for pleje.

Hvem er sandsynligt at have en ALK-mutation?

De typer af mutationer, der findes i lungekræft, varierer afhængigt af typen af ​​lungekræft . EML4-ALK-fusionsgener er langt mest almindelige hos mennesker med typen af ​​ikke-småcellet lungekræft kaldet lungadenocarcinom . Når det er sagt, er der i sjældne tilfælde fundet ALK hos mennesker med lungekræftcellekarcinom (anden type ikke-småcellet lungekræft) og småcellet lungekræft .

Der er også visse mennesker, der er mere tilbøjelige til at have ALK-fusionsgenet. Dette omfatter yngre patienter, folk der aldrig har røget (eller røget meget lidt), kvinder og dem med østasiatisk etnicitet . I en nylig undersøgelse blev det konstateret, at patienter under 40 år testede positivt for EML4-ALK-fusionsgenet næsten 50 procent af tiden (i modsætning til 3 til 5 procent af mennesker i alle aldre med lungekræft.)

Hvem skal testes for en ALK-mutation (omarrangement)?

Flere organisationer har arbejdet sammen for at udvikle retningslinjer for, hvem der skal testes for en ALK-mutation. Konsensus var, at alle patienter med avanceret stadium adenocarcinom bør testes for både ALK- og EGFR-mutationer, uanset køn, rygningshistorie, andre risikofaktorer og race.

En begrænsning er, at nogle tumorer har områder der synes at være forskellige typer lungekræft. For eksempel kan vævet i en del af en biopsi se ud som adenocarcinom, og vævet i en anden del af biopsiprøven kan se ud som småcellet lungekræft.

Der er nogle undtagelser, som lægerne kan gøre med disse retningslinjer. For eksempel kan test anbefales til en person, der aldrig har røget, selv om deres type lungekræft ikke ser ud til at være adenokarcinom. Disse retningslinjer vil sandsynligvis ændre sig, da der læres mere om disse mutationer, og andre mutationer opdages og efterfølgende behandlinger udvikles.

Hvordan behandles ALK positiv lungekræft?

Selv om ALK-omlejringer i lungekræft blev opdaget i 2007, er en behandling (nu fire) for mennesker, der har denne mutation (og også har metastatisk lungekræft) allerede godkendt af FDA. Denne FDA godkendelse - kun 4 år efter opdagelsen af ​​omlægningen - er spændende blandt en baggrund af lungekræftbehandlinger, der ikke har øget overlevelsen signifikant i de sidste årtier.

Lad os begynde med at tale om den første medicin godkendt, og derefter nævne yderligere medicin, som nu er godkendt til dem med ALK-omlejringer

Hvordan virker det ? Lægemidlet - Xalkori (crizotinib) er en hæmmer af tyrosinkinase. I dette tilfælde binder Xalkori til tyrosinkinase-receptoren på overfladen af ​​lungecancerceller og hæmmer det unormale ALK-protein. En nemmere måde at forstå dette på er at tænke på tyrosinkinase-receptoren som en lås, og tyrosinkinaseproteinet (lavet af det unormale gen) som en nøgle. Folk med ALK-mutation har en unormal nøgle. Når nøglen er "indsat", sendes signaler til vækstcentret for at få cellerne til at opdele sig uden at stoppe. Medicin som Xalkori arbejde ved at blokere nøglehullet - som om du fyldte nøglehullet på din hoveddør med beton. Da nøglen (det unormale protein) ikke er i stand til at komme ind i låsen (binde med receptoren), når signalet for cellen til at opdele og vokse aldrig, når kontrolstationen og celledeling (tumorvækst) stoppes.

Hvor godt virker det? Undersøgelser har vist, at behandling med Xalkori resulterer i en median progressionsfri overlevelse på 7 til 10 måneder. Der er omtrent en 50 til 60% responsrate til lægemidlet. Det kan ikke virke dramatisk, især sammenlignet med behandlinger for nogle andre kræftformer, men det er bemærkelsesværdigt, at befolkningen i disse studier allerede havde modtaget og mislykket tidligere kemoterapi, og den forventede responsrate til yderligere traditionel kemoterapi ville kun være omkring 10% med et gennemsnit progressionsfri overlevelse på omkring 3 måneder.

Selvom responsraten med Xalkori er bedre end ved standard kemoterapi, har studier ikke fundet, at Xalkori øger overlevelse . Men mens overlevelse er vigtig, er livskvalitet også vigtig. Forsinkelse af udviklingen af ​​kræft reducerer sandsynligvis symptomer relateret til kræften, og faktisk har patienter behandlet med Xalkori færre symptomer relateret til deres lungekræft (mindre åndenød , brystsmerter og træthed.) Det er også usikkert, om denne undersøgelse er nøjagtigt vurderet overlevelsesrate, da folk i denne undersøgelse fik lov til at "krydse" og bruge den anden behandling, hvis deres symptomer udviklede sig. Flere mennesker stoppede kemoterapi og skiftede til crizotinib end omvendt.

Siden Xalkori blev godkendt, er andre lægemidler blevet godkendt til behandling af ALK-positiv lungekræft. Disse omfatter:

Derudover blev et nyt lægemiddel til behandling af ALK-positiv lungekræft, Alunbrig (brigatnib) godkendt 28. april 2017.

På nuværende tidspunkt menes det, at alectinib tilbyder længere progressionsfri overlevelse end crizotinib (25,7 måneder vs 10,4 måneder) og har færre bivirkninger. Når det er sagt, er det vigtigt at tale med din onkolog om, hvilken af ​​disse stoffer der vil fungere bedst for dig.

Det er vigtigt at huske på, at tyrosinkinasehæmmere ikke er en kur mod lungekræft , men snarere noget, der gør det muligt for en tumor at blive "kontrolleret" meget, da en medicin til diabetes kan kontrollere sygdommen, men ikke helbrede den. Det er håbet, at lungekræft, i det mindste visse typer med visse mutationer, i fremtiden kan behandles som andre kroniske sygdomme som diabetes.

Modstand

Desværre, selv om over halvdelen af ​​mennesker reagerer godt på behandlingen, udvikler resistens næsten altid over tid, og stoffet mister effektivitet. For folk der udvikler modstand, er der stadig muligheder. Alectinib blev tildelt gennembrudsbetegnelse i 2013 for personer med ALK-positiv lungekræft, der er resistent over for crizotinib. I marts 2014 blev anden medicin - Zykadia (ceritinib) - ydet gennembrudsbehandling af FDA. De oprindelige responsfrekvenser for Zykadia lignede dem med Xalkori. Derudover reagerede mange mennesker, der havde udviklet modstand mod Xalkori, Zykada. Nye lægemidler undersøges i kliniske forsøg for personer, som udvikler resistens, og nogle forskere håber, at patienter i fremtiden kan behandles på en sekventiel måde med disse lægemidler, da resistens udvikler sig.

Derudover ændrer tumorer ofte (udvikle nye mutationer) over tid. Nogle gange kan en medicin, der er målrettet mod en anden behandlet mutation (som f.eks. EGFR), virke, selv om en tumor ikke var i første omgang positiv for en EGFR-mutation. Det er håbet, at vi i den nærmeste fremtid vil kunne behandle lungekræft - i hvert fald denne subtype - på samme måde som vi behandler andre kroniske sygdomme.

Hvilket stof er bedst?

Kliniske forsøg er i gang med at forsøge at lære mere om, hvilken af ​​de fire medicin der nu er til rådighed, der fungerer bedst. Der er nogle tegn på, at nyere stoffer (både med ALK-omlejringer og med andre mutationer) kan være i stand til bedre at behandle metastaser i hjernen. På grund af tilstedeværelsen af ​​blodhjernebarrieren er en række tætvævede kapillarier, der forhindrer mange toksiner (herunder kemoterapi og målrettede terapier) at komme ind i hjernen, mange af de lægemidler, vi for øjeblikket har til rådighed til behandling af lungekræft, ikke effektive mod hjernen metastaser. For dem med kun få hjernemetastaser har stereotaktisk hjernestrålebehandling (SBRT) eller cyberkniv tilbudt en mulighed for at behandle disse, men ideelt set vil vi i fremtiden have medicin, som også kan løse disse bedre.

Advarsel om vitamin E-tilskud

Vi advarer altid folk om at tage noget kosttilskud i kræftbehandling uden først at tale med deres onkolog, og det er vigtigt med crizotinib (og muligvis de andre målrettede terapier). I 2018 blev det konstateret, at en komponent af E-vitamin, der hedder a-tocopherol, kunne påvirke crizotinibbehandlingen signifikant. E-vitamin (eller i det mindste denne komponent) svækkede aktiviteten af ​​crizotinib og hæmmede også kræftcelledød som følge af crizotinib. Den syntes kun at være sand for a-tocopherol, og ikke anden vitamin E-komponent som y-tocopherol. Når det er sagt, har mange vitamin E-tilskud og andre vitamintilskud, der indeholder E-vitamin, ofte a-tocopherol som ledende ingrediens.

Bivirkninger af behandling

Som med så mange behandlinger for kræft, har medicin som Xalkori bivirkninger. Heldigvis er mange af disse meget mildere end hvad folk oplever under traditionel kemoterapi. De mest almindelige symptomer, som mennesker oplever på Xalkori, er synlige problemer, diarré, kvalme, åndenød og unormale leverfunktionstest. En sjælden, men alvorlig bivirkning, der er konstateret, er udviklingen af ​​interstitiel lungesygdom, som kan være dødelig.

Fremtiden

ALK-fusionsgenet er kun en af ​​mange mutationer til stede i lungecancerceller. Det er håbet, at som disse forstås bedre, vil nye målrettede behandlinger blive tilgængelige, som ikke kun modvirker modstand, men målretter mod andre abnormiteter (drivermutationer) i kræftceller. Hvad angår crizotinib, menes det, at lægemidlet også kan hjælpe nogle mennesker, der ikke har ALK-fusionsgenet, men har andre unormale tyrosinkinase-gener (såsom en ROS1- omlægning .)

Endelige kommentarer

For at medikamenter skal kunne anvendes som målmutationer som ALK, skal mennesker med lungekræft testes for mutationen. Mens retningslinjer anbefaler testning for alle med avanceret adenocarcinom, og brugen af ​​denne teknologi er stigende, er der stadig mange, der aldrig tilbydes testen.

Der er nogle grunde til dette. Den ene er at dette er et meget hurtigt skiftende område af medicin, og ingen læge kan være oven på alle nye resultater. Stil spørgsmål. Gør lidt forskning (eller få en ven eller en elsket en undersøgelse af din tumor.) Overvej at få en anden mening på et kræftcenter, der ser et stort antal lungekræftpatienter.

En anden bekymring er omkostningerne. De nyere lægemidler, der retter sig mod abnormiteter i kræftceller, kommer ofte med et voldsomt pris. Men der er muligheder tilgængelige. For dem, der ikke har forsikring, er der både offentlige og private programmer, der kan hjælpe. For dem med forsikring kan copay assistance programmer hjælpe med at dække omkostningerne. I nogle tilfælde kan fabrikanten af ​​stoffet være i stand til at levere medicin til en reduceret pris. Og vigtigere, som en deltager i et klinisk forsøg , er medicin, såvel som kontorbesøg, ofte givet gratis.

Som en sidste bemærkning, uanset hvor meget du lærer fra dit medicinske hold, er der intet som at høre fra folk der faktisk har været der og modtaget de behandlinger, du sandsynligvis vil modtage. Tjek supportgrupper for personer med lungekræft og spørg, om nogen andre har en ALK-mutation. Nogle organisationer som LUNGevity har en matchende service (LUNGevity LifeLine), hvor de endda kan matche dig med en person med lungekræft, der har en lignende type og stadium af tumoren.

> Kilder:

> American Association for Cancer Research. Nye undersøgelser Åbn døre til rationelle lungekræftbehandlingsstrategier. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/

> Bang, Y. Behandling af ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft. Arkiver af patologi og laboratoriemedicin . 2012. 136 (10): 1201-4.

> Calio, A. et al. ALK / EML4-fusionsgen kan findes i ren, skævt carcinom i lungen. Journal of Thoracic Oncology . 2014. 9 (5): 729-32.

> Doebele, R. et al. Mekanismer mod resistens over for crizotinib hos patienter med ALK gen-omarrangeret ikke-småcellet lungekræft. Klinisk kræftforskning . 2012. 18 (5): 1472-82.

> Dacic, S. Molekylær genetisk test for lungeadenocarcinomer: En praktisk tilgang til klinisk relevante mutationer og translokationer. Journal of Clinical Patology . 2013 25. juni. (Epub forud for print).

> Forde, P. og C. Rudin. Crizotinib til behandling af ikke-småcellet lungekræft. Ekspertudtalelse i farmakoterapi . 2012. 13 (8): 1195-201.

> Garber, K. ALK, Lungekræft og personlig terapi: Fremtidens portent? . Journal of the National Cancer Institute . 2010. 102 (10): 672-675.

> Katayama, R. et al. Mekanismer for erhvervet crizotinib resistens i ALK-omarrangerede lungecancer. Science Translational Medicine . 2012. 4 (12): 120ra17.

> Katayama, R. et al. To novelle ALK-mutationer mægler opnået modstandsdygtighed over for næste generations ALK-inhibitor Alectinib. Klinisk kræftforskning . Pubberet OnlineFirst 16. september 2014.

> Kim, S. et al. Heterogenitet af genetiske ændringer forbundet med erhvervet crizotinibresistens i ALK-omarrangeret lungekræft. Journal of Thoracic Oncology . 2013. 8 (4): 415-22.

> Lindeman, N. et al. Molekylærprøvningsretningslinje for udvælgelse af lungekræftpatienter til EGFR- og ALK-tyrosinkinasehæmmere: Retningslinje fra College of American Patologists, International Association for Study of Lung Cancer, og Molecular Pathology Association. Journal of Molecular Diagnostics . 2013. 15 (4): 415-53.

> Nagashima, O. et al. Høj forekomst af genabnormiteter hos unge patienter med lungekræft. Journal of Thoracic Disease . 2013. 5 (1): 27-30.

> Ou, S. et al. Crizotinib til behandling af ALK-omarrangeret ikke-småcellet lungekræft: En succeshistorie for at indlede det andet årti med molekylær målrettet terapi i onkologi. Onkolog . 2012. 17 (11): 1351-75.

> Pluzanski, A., Piorek, A., og M. Krzakowski. Crizitinib til behandling af ikke-småcellet lungecarcinom. Moderne Onkologi (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.

> Ren, S. et al. Analyse af chaufførmutationer hos kvindelige ikke-rygerasiatiske patienter med pulmonal adenocarcinom. Cellebiokemi og biofysiologi . 2012. 64 (2): 155-60.

> Shaw, A. et al. Crizotinib versus kemoterapi i avanceret ALK-positiv lungekræft. New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.

> Sundem G. University of Colorado Cancer Center. ALK-positiv lungekræft udvikler crizotinibresistens - hvad nu? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/

> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. En stor komponent af E-vitamin, a-tocopherol hæmmer anti-tumoraktiviteten af ​​crizotinib mod celler transformeret af EML4-ALK. European Journal of Pharmacology . 2018 Feb 11. (Epub forud for print).