Hvad er EGFR positiv lungekræft?

Forvaltning af EGFR positiv lungekræft

Hvad er en EGFR-mutation, og hvorfor er det vigtigt med lungekræft? Hvordan er dette testet, og hvordan behandles det? Hvem har normalt en EGFR-mutation, og hvad betyder det med hensyn til din prognose?

Oversigt

EGFR positiv lungekræft refererer til lungecancer, som tester positivt for en EGFR-mutation. EGFR står for epithelvækstfaktorreceptor, et protein der er til stede på overfladen af ​​begge normale celler cancercancerceller såsom lungecancerceller.

EGFR mutationer er mest almindelige hos mennesker med lungeadenocarcinom (en form for ikke-småcellet lungecancer) er mere almindelige med lungekræft hos ikke-rygere , og er mere almindelige hos kvinder end hos mænd.

En mutation i et gen, der koder for EGFR, er den mest almindelige "virkningsfulde" mutation blandt mennesker med lungekræft, hvilket betyder, at det er den mest almindelige genetiske forandring, for hvilken der er tilgængelige behandlinger, som direkte er rettet mod lungecancercellerne. Der er sket store fremskridt i behandlingen af ​​lungecancer med denne særlige molekylære profil i de seneste år. Begyndende med godkendelse af Iressa (gefitinib) i 2003 - på et tidspunkt, hvor vi stadig havde ringe forståelse for EGFR - tager næsten halvdelen af ​​de nye lægemidler godkendt til behandling af lungekræft i 2016 denne særlige molekylære profil.

Hvad er en EGFR-mutation?

En EGFR-mutation refererer til en mutation (skade) på den del af DNA'et i en lungecancercelle, der bærer "opskriften" til fremstilling af EGFR (epidermal vækstfaktorreceptor) proteiner.

Kernen i hver af vores celler indeholder vores DNA, som igen består af gener. Disse gener virker som en blueprint for alle de proteiner, der produceres i vores kroppe. Med andre ord er vores gener som ord i en instruktionsbog, der beskriver hvordan man bygger alle komponenterne i vores krop.

Nogle af de proteiner, der produceres ved hjælp af disse genetiske instruktioner, er involveret i processen med at regulere vækst og opdeling af celler.

Når et gen, der bærer instruktionerne til oprettelse af EGFR, er beskadiget-muteret-det er oversat til unormale proteiner.

i dette tilfælde unormale epithelvækstreceptor (EGFR) proteiner. Disse unormale proteiner udfører i sin tur en "abnorm" -funktion til regulering af cellens vækst. Der er flere forskellige måder, hvorpå dette gen kan muteres (se nedenfor).

Hvad er egentlig EGFR?

Vores celler har mange antigener (unikke proteiner) på overfladen. EGFR (epidermal vækstfaktorreceptor) er et af disse proteiner, som findes på overfladen af ​​kræftceller såvel som normale celler. EGFR kan betragtes som en lyskontakt. Når vækstfaktorer (i dette tilfælde tyrosinkinaser) vedhæftes til EGFR på ydersiden af ​​cellen, resulterer det i, at et signal sendes til kernen i cellen, der fortæller det at vokse og opdele.

I nogle kræftceller er dette protein overudtrykt. Resultatet er analogt med at en lyskontakt står i "on" -positionen og fortæller en celle for at fortsætte med at vokse og opdele, selv når den ellers skal stoppe. På denne måde betegnes en EGFR-mutation undertiden som en "aktiverende mutation."

Vi har nu tilgængelige medicin-tyrosinkinasehæmmere, som specifikt "mål" dette protein i nogle kræftceller.

Disse stoffer blokkerer de signaler, der rejser til indersiden af ​​cellen, og væksten af ​​cellen stopper.

Risikofaktorer og prævalens

En EGFR-mutation er til stede i ca. 15 procent af mennesker med lungekræft i USA, selv om dette tal stiger til 35-50 procent hos personer i østasiatisk afstamning.

Det findes mest hos mennesker med den type ikke-småcellet lungekræft kaldet lungadenocarcinom. (Disse kræftformer betegnes også som "ikke-pladeformet ikke-småcellet lungecancer.) På nuværende tidspunkt er omkring 85 procent af lungecancerne ikke-småcellede lungecancer, og af disse er over 50 procent lungecenokarcinomer.

EGFR mutationer er:

• Mere almindelig hos kvinder end mænd. (Der er mange andre forskelle mellem lungekræft hos kvinder og lungekræft hos mænd )
• Mest almindelige hos mennesker med lungeadenocarcinom (men kan findes hos mennesker med andre subtyper af ikke-småcellet lungekræft.)
• Ofte findes i aldrig rygere eller personer, der kun røget let. (En ryger er defineret som en person, der har røget 100 eller færre cigaretter i løbet af deres levetid.) Mens 15 procent af lungecancerne generelt udtrykker EGFR, er lungekræft hos ikke-rygere langt mere tilbøjelige til at have denne mutation.
• Mere almindelig hos unge voksne med lungekræft. (EGFR mutationer er til stede i ca. 50 procent af lungecancer hos unge voksne .)
• Er mere almindelige hos asiatere, især folk i østasiatiske arv.
• Mindre almindelige i afroamerikanere end kaukasiere.

Gen Testing

Det anbefales nu at alle med lungekræft i ikke-småcellet celler - især lungeadenocarcinom - har molekylær profilering (genprøvning) udført på deres tumorer for at søge tilstedeværelsen af ​​genetiske abnormiteter i deres lungecancerceller.

Det kan være forvirrende at høre om genmutationer i dine cancerceller med al talk om gener og brystkræft. I modsætning til arvelige genmutationer, er de, som du bærer fra fødslen, imidlertid de mutationer, der findes med molekylær profilering, erhvervet genmutationer (somatiske mutationer.) Disse mutationer er ikke til stede ved fødslen, men udvikles senere i livet i processen med en celle bliver en cancercelle.

Cancerceller kan have mange mutationer, men kun få af dem er direkte involveret i kræftprocessen. Disse mutationer fører til produktion af unormale proteiner, der styrer væksten og udviklingen af ​​en cancercelle. Disse unormale proteiner "driver" vækst og spredning af kræften og er derfor de genetiske mutationer, der er ansvarlige for deres produktion, kaldes "drivermutationer". Nogle, men ikke alle "drivermutationerne" er også målrettede mutationer "eller" brugbare mutationer ", der henviser til, at de kan målrettes af et lægemiddel.

Det anslås, at chaufførmutationer er til stede hos 60 procent af mennesker med lungeadenocarcinom, og dette tal samt førermutationer i andre former for lungekræft forventes at vokse, da vores forståelse af kræftbiologi øges. Fælles drivermutationer omfatter:

• EGFR mutationer
• ALK omlejringer
• ROS1 omlejringer
• MET amplifikationer
• KRAS mutationer
• HER2 mutationer

For flere af disse abnormiteter er målrettede terapier nu tilgængelige. Disse lægemidler målretter kræftceller specifikt og ofte har færre bivirkninger end traditionelle kemoterapeutiske lægemidler, der målretter mod alle hurtigt voksende celler.

Derudover er der kliniske forsøg på plads til andre typer mutationer og genetiske ændringer såvel som for forskellige typer af lungekræft. Generelt har mennesker normalt ikke mere end en af ​​disse mutationer. For eksempel er det usandsynligt (men ikke umuligt) for nogen med en EGFR-mutation at også have en ALK-omlejring eller KRAS-mutation i deres lungecancerceller.

Diagnose

Tissue Biopsy

For at genprøve skal udføres, skal der udtages en prøve af din tumor. Det meste af tiden kræver testning en prøve af væv opnået under en lungebiopsi . Dette kan ske ved hjælp af en nålbiopsi, under en bronkoskopi eller gennem en åben lungebiopsi. Nogle gange testes der på en tumor, der er blevet fjernet fuldstændigt under lungekræftoperation.

Flydende biopsi

I juni 2016 blev en ny væskebiopsitest godkendt til påvisning af EGFR-mutationer. I modsætning til de mere invasive vævsbiopsier kan denne test foretages ved en simpel blodprøve. På nuværende tidspunkt betragtes disse test stadig som undersøgelsesmæssige og anvendes ikke alene til at lede diagnose og behandling af lungekræft, men giver meget løfte. Det er håbet, at disse tests vil give mulighed for at overvåge folk med EGFR positiv lungekræft i realtid i fremtiden. På nuværende tidspunkt lærer vi kun, at en tumor er blevet resistent over for behandlinger, der retter sig mod EGFR, når det ikke svarer (begynder at vokse eller sprede sig) på lungescanninger. Flydende biopsier vil give lægerne mulighed for at lære at en tumor er blevet resistent - og derfor skifte til en mere effektiv terapi - hurtigere end det er muligt nu.

Genetiske ændringer i kræftceller

For bedre at forstå molekylær profilering og målrettede terapier til lungekræft, er det nyttigt at definere nogle få grundlæggende genetiske principper. Der er flere forskellige typer af genetiske ændringer, som kan forekomme i kræftceller. Disse omfatter:

• Mutationer - En mutation er en ændring i DNA-sekvensen, der udgør et gen.
• Omlægninger - I omlejringer omlejres DNA-sekvensen.
• Translokationer - Disse ændringer opstår, når en del af et gen på et kromosom flyttes til en anden region af DNA'et.
• Genfusion - Et "fusion" gen opstår, når en translokation bringer to gener sammen, som normalt ikke er sammen.
• Amplifikation henviser til produktionen af ​​flere kopier af et gen og er almindeligt i cancerceller.

Der er også forskellige typer mutationer. Nogle af disse, simplistisk, omfatter:

• Punktmutationer - En punktmutation refererer til en mutation, hvor en base er substitueret til en anden.
• Sletninger - Ved en sletning er et stykke genetisk materiale tabt eller slettet fra genet
• Indsætninger - I en indsættelse sættes et stykke genetisk materiale til genet.

typer

En EGFR-mutation henviser ikke til en enkelt genabnormalitet. Der er snarere mange forskellige typer af EGFR-mutationer, der varierer både i typen af ​​mutation (som beskrevet ovenfor) og i i stedet for mutationen i et gen. Med andre ord er der mange måder, hvorpå EGFR kan ændres genetisk

Mutationer i EGFR kan forekomme på forskellige steder på exon 18 til 21. De mest almindelige EGFR mutationer (ca. 90 procent) er enten exon 19 deletioner (manglende genetisk materiale) eller exon 21 L858 punktmutationer. (Se T790 mutationer nedenfor, som ofte forekommer med resistens.)

Behandling

Der er i øjeblikket tre FDA-godkendte lægemidler til rådighed til behandling af EGFR-positivt lungecenokarcinom, såvel som et for pladecellercarcinom og et for EGFR-positiv resistent lungekræft. Disse lægemidler kaldes tyrosinkinasehæmmere. De blokerer aktiviteten af ​​EGFR-proteinet.

Godkendte lægemidler til lungeadenocarcinom omfatter:

• Tarceva (erlotinib)
• Gilotrif (afatinib)
• Iressa (gefitinib)

Godkendte lægemidler til T790 mutationer inkluderer:

• Tagrisso (osimertinib)

Du kan høre din onkolog tale om "generationer" af disse stoffer. Tarceva er en første generation EGFR-hæmmer, Gilotrif er en anden generation, og Tagrisso, en tredje generation EGFR-hæmmer.

EGFR-hæmmere til lungeadenocarcinom

Hvordan vælger lægerne, hvilke af disse tyrosinkinasehæmmere, der kan fungere bedst for din specifikke kræft, med tre medicin tilgængelige første linje til EGFR-positiv lungecenokarcinom?

Valget af en bestemt EGFR-hæmmer afhænger stort set af din onkologs præference (og din placering) Der er nogle små forskelle. Iressa har ry for at have de færreste bivirkninger og kan betragtes som første valg for en person med andre vigtige medicinske tilstande eller hos de ældre. I modsætning hertil kan Gilotrif have noget større bivirkninger (især mavesår), men kan også have en større overordnet overlevelsesfordel. Gilotrif kan også virke lidt bedre for mennesker med en exon 19-genudslettelse. Der er dog mange andre faktorer, som din onkolog vil ønske at overveje med din særlige kræft.

EGFR og Squamous Cell Carcinoma i lungerne

EGFR-stien kan også målrettes for personer med pladecellecarcinom i lungerne, der ikke har EGFR-mutationer, men ved en anden mekanisme.

I stedet for en EGFR-mutation, der driver disse kræftformer, er væksten i stedet relateret til EGFR-amplifikation . Og i stedet for at bruge tyrosinkinasehæmmere til at målrette mod en EGFR-mutation, er anti-EGFR-antistoffer en klasse af medicin, der anvendes som binder til EGFR på ydersiden af ​​cellen (i kræft, der ikke har en EGFR-mutation) for at afbryde signalvejen.

Portrazza (necitumumab) blev godkendt i 2015 sammen med kemoterapi til personer med avanceret pladecellecarcinom i lungerne, som ikke har modtaget forudgående behandling. Portrazza er et monoklonalt antistof (menneskeskabt antistof), der blokerer aktiviteten af ​​EGFR. Anti-EGFR antistof terapi lægemidler-såsom medicin Erbitux (cetuximab) og Vectibix (panitumumab) -have blevet brugt sammen med andre kræftformer.

I modsætning til de lægemidler, der anvendes til adenocarcinom, over hvilke der gives oralt, gives anti-EGFR-terapi-lægemidlet Portrazza intravenøst.

Modstandsdygtighed over for behandling

Desværre, selvom lungecancer kan reagere meget godt på tyrosinkinasehæmmere i starten, bliver de næsten altid resistente over tid. Mængden af ​​tid, før resistens udvikler sig, kan dog variere betydeligt. Mens median tid mellem behandlingens begyndelse og resistensudviklingen er 9-13 måneder, har disse lægemidler været effektive for nogle mennesker i mange år.

På nuværende tidspunkt finder vi ud af, at en tumor er blevet resistent, når den begynder at vokse igen eller at sprede sig. En gentagelse biopsi, efterfulgt af molekylær profilering er ofte gjort på det tidspunkt. Som nævnt ovenfor er det håbet, at flydende biopsier vil blive en måde at bestemme, hvornår en tumor bliver resistent i fremtiden.

Behandling af resistent EGFR-positiv lungekræft

Ligesom der er flere forskellige typer af EGFR mutationer, er der flere mekanismer, hvormed kræft kan blive resistente. Kræftceller ændrer sig altid og udvikler ofte mutationer, der gør dem resistente over for de anvendte lægemidler.

I ca. halvdelen af ​​mennesker udvikles en anden mutation - en exon 20 sletning kaldet EGFR T790. Denne mutation påvirker regionen af ​​EGFR, som første og anden linje tyrosinkinasehæmmere (såsom Tarceva) binder til, hvilket gør alle tre lægemidler over (Tarceva, Gilotrif og Iressa) ineffektive. For dem med metastatisk EGFR T790 mutationspositiv ikke-småcellet lungekræft er medicinen Tagrisso eller AZD9291 (osimertinib) nu godkendt. Alligevel, ligesom resistens udvikler sig med første generationens medicin, kan erhvervet resistens også udvikle sig til tredje generation tyrosinkinasehæmmere. Forhåbentlig vil stoffer fortsat udvikles til resistente tumorer, så mange mennesker vil være i stand til at leve med lungekræft som en form for kronisk sygdom - ikke helbredt, men kontrolleret med disse lægemidler.

Link til BH i metastaser

På grund af tilstedeværelsen af ​​blod-hjerne-barrieren - et område med tæt strikkede celler, som linjerapillarier i hjernen - mange af disse lægemidler er desværre ikke i stand til at nå kræftceller, der har rejst til hjernen. Blodhjernebarrieren er designet til at begrænse toksins evne til at få adgang til hjernen, men forhindrer ofte kemoterapi og målrettede terapier fra at nå hjernen også. Da lungekræft har en tendens til at sprede sig til hjernen, har dette været et stort problem for dem med lungekræft med hjernemetastaser .

Et lægemiddel, der i øjeblikket bliver undersøgt i kliniske forsøg - AZD3759 er designet til at trænge igennem blodhjernebarrieren, og det er håbet, at dette lægemiddel eller andre, der vurderes, kan hjælpe dem med EGFR-mutationspositiv lungekræft, der også har hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom .

Behandling Bivirkninger

Den mest almindelige bivirkning af tyrosinkinasehæmmere, som er til stede i ca. 80 procent af mennesker, er hududslæt. Mindre hyppigt kan diarré også forekomme.

Tarceva (erlotinib) hududslæt (og udslæt fra andre tyrosinkinasehæmmere) ligner akne, der forekommer på ansigtet, overkroppen og ryggen. Ifølge aspektet af udslæt, hvis der ikke er hvide hoveder til stede, anvendes en topisk kortikosteroidcreme (f.eks. En hydrocortisonkrem). Hvis hvide hoveder er til stede, og udslætet ser smittet ud, anvendes orale antibiotika. Nogle gange vil dosis af medicinerne blive reduceret.

Kliniske forsøg

Som nævnt tidligere er der sket store fremskridt i både identifikation af genetiske ændringer med lungekræft og målrettede terapier til behandling af disse ændringer. Der er mange kliniske forsøg på nuværende tidspunkt i gang med at se på andre lægemidler til behandling af EGFR-mutationspositive lungekræft samt behandlinger for andre molekylære ændringer i cancerceller.

Ifølge National Cancer Institute bør folk med lungekræft overveje at deltage i kliniske forsøg. Mange af de medicin, der nu bruges, var kun tilgængelige som led i et klinisk forsøg for kort tid siden. Flere af lungekræftorganisationerne har arbejdet sammen for at danne en klinisk forsøg med lungekræft, der matcher service til alle med lungekræft. Gennem denne gratis service kan klinikere matche din specifikke lungekræft til kliniske forsøg, der finder sted overalt i verden.

Support og Coping

Hvis du for nylig er blevet diagnosticeret med lungekræft, gør du en af ​​de bedste ting, du kan gøre - tager dig tid til at lære om din kræft. Her er et par tips om, hvordan du finder gode kræftinformationer online, samt nogle af de første skridt, du skal tage, når du nyligt er diagnosticeret .

Udover at lære om din kræft, er det en forskel for mange at lære at advokere sig selv som kræftpatient . Mens du måske er mere vant til lyserøde bånd end hvide lungekræftbånd, er lungekræft- støtte samfundet stærk og bliver stærkere. Mange mennesker finder det nyttigt at blive involveret i disse støttegrupper og -grupper, ikke kun som en måde at finde støtte fra nogen der har "været der", men som en metode til at holde sig ajour med den nyeste forskning om sygdommen.

Behandlings- og heldigvis overlevelsesraten - for lungekræft forbedres, og der er meget håb. Der var flere nye behandlinger godkendt mellem 2011 og 2015 end i 40-årsperioden forud for 2015. Stadig er kræft et maraton, ikke en sprint. Hvis du håndterer kræft, nå ud til din familie og venner og lad dem hjælpe dig. At holde en positiv holdning til kræft er til tider nyttig, men sørg for at du har et par nære venner, du kan være helt åben med og udtrykke dine ikke-så positive og skræmte følelser. Hvis det er din elskede, der er blevet diagnosticeret, tjek disse tanker om, hvordan det virkelig er at leve med kræft .

_Kilder:

_{Greenhalgh, J., Dwan, K., Boland, A. et al. Første linje behandling af avanceret epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) mutationspositiv ikke-pladeformet ikke-småcellet lungekræft. Cochrane Database of Systematic Reviews . 2016. 5: CD010383.}

_{Hasegawa, T., Ando, ​​M., Maemondo, M. et al. Rygningsstatusens rolle for progressionsfri overlevelse hos patienter med ikke-småcellet lungekræft, der har aktiverende epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) -mutationer, der modtager første linje EGFR-tyrosinkinasehæmmere versus platin-dublet-kemoterapi: en metaanalyse af potentielle randomiserede forsøg . Onkolog . 2015. 20 (3): 307-15.}

_{Tan, C., Cho, B. og R. Soo. Næste generations epidermale vækstfaktorreceptortyrosinkinasehæmmere i epidermal vækstfaktorreceptor - ikke-lillecellet lungekræft. Lungekræft . 2016. 93: 59-68.}

_{Tan, D., Yom, S., Tsao, M. et al. Den Internationale Forening for Undersøgelsen af ​​Lungcancer-konsensusopgørelse om optimering af styring af EGFR-mutationspositiv ikke-småcellet lungekræft: Status i 2016. Journal of Thoracic Oncology . 2016 20. maj. (Epub forud for print).}

_{Vanderbilt Cancer Center. MyCancerGenome.org. EGFR i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Opdateret 06/18/15. https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/}