Flere strategier er nødvendige for at forhindre, udrydde infektion
Historien om hiv-vaccineudvikling er præget af mange tilbageslag og skuffelser, hvor hvert tilsyneladende "gennembrud" præsenterer endnu flere udfordringer og forhindringer for at overvinde. Ofte ser det ud til, at for et skridt fremad forskere tager en uventet hindring dem tilbage med en og endda to trin.
På nogle måder er det en retfærdig vurdering, da vi endnu ikke har set en levedygtig vaccinkandidat.
På den anden side har videnskabsfolk faktisk gjort enorme fremskridt i de senere år, fået større indsigt i den komplekse dynamik af hiv-infektion og kroppens reaktion på sådan infektion. Således er disse fremskridt, at nogle nu tror, at en vaccine kan være mulig inden for de næste 15 år (blandt dem, nobelprisvinner og hiv-co-opdager Françoise Barré-Sinoussi ).
Hvorvidt en sådan vaccine vil være overkommelig, sikker og let at administrere og distribuere til en verdensomspændende befolkning, skal ses. Men det vi ved, er sikker på, at en række nøglebarrierer skal løses, hvis en sådan kandidat nogensinde vil gå ud over konceptet for konceptet.
3 måder at HIV hæmmer vaccine indsats
Fra det mest grundlæggende synspunkt er indsatsen for at udvikle en hiv-vaccine blevet hæmmet af den genetiske diversitet af selve viruset. HIV-replikationscyklussen er ikke kun hurtig (lidt over 24 timer), men er tilbøjelig til hyppige fejl, der udfører muterede kopier af sig selv, som rekombineres i nye stammer, da viruset overføres fra person til person.
Udvikling af en enkelt vaccine, der er i stand til at udrydde over 60 dominante stammer såvel som de mange rekombinante stammer - og globalt - bliver endnu mere udfordrende, når konventionelle vacciner kun kan beskytte mod et begrænset antal virale stammer.
For det andet kræver bekæmpelse af hiv et robust respons fra immunsystemet, og det her igen, hvor systemerne fejler.
Traditionelt initierer specialiserede hvide blodlegemer, der kaldes CD4-T-celler, responset ved at signalere morderceller til infektionsstedet. Ironisk nok er disse de meget celler, som HIV mål for infektion. Hiv hobbler derfor kroppens evne til at forsvare sig selv, da CD4-populationen er systematisk udtømt, hvilket resulterer i en eventuel sammenbrud af forsvaret, der kaldes immunforbrug .
Endelig modvirkes udryddelsen af hiv af virusets evne til at skjule sig fra kroppens immunforsvar. Kort efter infektion, mens andre hiv cirkulerer frit i blodbanen, indgår en undergruppe af virus (kaldet provirus ) i skjulte cellulære helligdomme (kaldet latente reservoirer ). En gang inde i disse celler er HIV beskyttet mod detektion. I stedet for at inficere og dræbe værtscellen, dividerer den latente HIV simpelthen sammen med værten med dets genetiske materiale intakt. Dette betyder, at selvom fri cirkulerende hiv er udryddet, er den "skjulte" virus som potentialet til at reagere og begynde infektion på ny.
Hindringer for overvinde
Det er blevet klart i de senere år, at overvinde disse hindringer vil kræve en flertalsstrategi, og at en enkelt tilgang næppe vil nå de mål, der er nødvendige for at udvikle en steriliserende vaccine.
Hovedkomponenterne i denne strategi vil derfor være nødt til at tage fat på:
- måder at neutralisere de mange genetiske hiv-stammer på
- måder at fremkalde det relevante immunrespons, der er nødvendigt for beskyttelse
- måder at opretholde immunsystemets integritet på
- måder at rydde og dræbe latente vira
Der gøres fremskridt på mange af disse foreslåede strategier med forskellige niveauer af effektivitet og succes og kan groft defineres som følger:
Stimulere et "bredt neutraliserende" immunrespons
Blandt mennesker, der lever med hiv, er der en delmængde af personer, der er kendt som elite controllers (ECs), som synes at have en naturlig modstand mod hiv .
I de senere år er forskere begyndt at identificere de specifikke genetiske mutationer, som de mener, giver til dette naturlige, beskyttende respons. Blandt dem er en delmængde af specialiserede defensive proteiner kendt som bredt neutraliserende antistoffer (eller bNAbs) .
Antistoffer forsvarer kroppen mod et specifikt sygdomsfremkaldende middel (patogen). De fleste er ikke-bredt neutraliserende antistoffer, hvilket betyder at de kun dræber en eller flere patogentyper. I modsætning hertil har bNAbs mulighed for at dræbe et bredt spektrum af HIV-varianter - op til 90% i nogle tilfælde - hvilket begrænser virusets evne til at inficere og sprede sig.
Hidtil har forskere endnu ikke identificeret et effektivt middel til at fremkalde bNAb-respons på niveauer, hvor det kan betragtes som beskyttende, og at et sådant svar sandsynligvis ville tage måneder eller endda år at udvikle sig. Komplicerende spørgsmål endnu mere er, at vi endnu ikke ved, om stimuleringen af disse bNAbs kan være skadelig - uanset om de kan reagere imod kroppens egne celler og udelukke enhver fordelsbehandling, der kan høste.
Med det sagt, lægges der meget fokus på direkte inokulation af en bNAbs til mennesker med etableret HIV-infektion. En sådan bNAb, kendt som 3BNC117, synes ikke kun at blokere infektionen af nye celler, men også at fjerne HIV-inficerede celler. En sådan tilgang kan på en dag muliggøre en alternativ eller komplementær tilgang til terapi for mennesker, der allerede er inficeret med viruset.
Opretholde eller genoprette immunintegritet
Selvom forskere effektivt kunne inducere produktionen af bnAbs, ville det sandsynligvis kræve et robust immunrespons. Dette betragtes som en stor udfordring, da hiv selv forårsager immundepletion ved aktivt at dræbe "helper" CD4-T-celler.
Endvidere svækker kroppens evne til at bekæmpe HIV med såkaldte "killer" CD8-T-celler efterhånden som kroppen gennemgår det, der er kendt som immunudmattelse . Under en kronisk infektion vil immunsystemet konstant regulere sig selv for at sikre, at det ikke enten overstimuleres (forårsager autoimmun sygdom) eller understimuleret (så patogener spredes uhindret).
Især under langvarig hiv-infektion kan underaktivering resultere i, at CD4-celler gradvist udslettes, og kroppen bliver mindre i stand til at identificere patogenet (en situation, der ligner den hos patienter med kræft). Når dette sker, immunforsvaret utilsigtet "sætter bremserne" på et passende svar, hvilket gør det mindre og mindre i stand til at forsvare sig selv.
Forskere ved Emory University er begyndt at undersøge brugen af klonede antistoffer kaldet ipilimumab , som kan være i stand til at "frigive bremserne" og genoplive CD8-T-celleproduktionen.
En af de mere entusiastisk modtagne undersøgelser, der i øjeblikket er i primatforsøg, indebærer anvendelse af de handicappede "shell" af en fælles herpesvirus kaldet CMV, hvori der indsættes ikke-sygdomsfremkaldende fragmenter af SIV (primatversionen af HIV) . Når emner inokuleres med den genetisk ændrede CMV, reagerede kroppen på "mock" -infektionen ved at accelerere CD8-T-celleproduktion for at bekæmpe, hvad de tror, hvad de mener at være SIV.
Hvad der gør CMV-modellen særdeles overbevisende, er, at herpesviruset ikke fjernes fra kroppen, som en forkølende virus, men fortsætter med at kopiere igen og igen. Hvorvidt dette giver en langsigtet immunbeskyttelse, er endnu ikke bestemt, men det giver et overbevisende proof of concept.
Clearing og dræbte latent HIV
En af de største hindringer for at udvikle en hiv-vaccine er den hastighed, hvormed virussen er i stand til at etablere latente reservoirer for at undgå immundetektion. Det antages, at dette kan ske så hurtigt som fire timer i tilfælde af anal sex transmission - flytter hurtigt fra infektionssted til lymfeknuder - i op til fire dage i andre former for seksuel eller ikke-seksuel transmission .
Hidtil er vi heller ikke helt sikre på, hvor stor eller stor disse reservoirer kan være eller deres potentiale til at virke tilbagevenden (dvs. en tilbagevenden af virus) hos dem, der trodses fjernet af infektion.
Nogle af de mest aggressive stykker af forskning indebærer i dag en såkaldt "kick-kill" -strategi ved hjælp af stimulerende midler, der kan "sparke" latent HIV ud af skjul og derved tillade en sekundær agent eller strategi at "dræbe" den nyligt udsatte virus.
I denne henseende har forskere haft en vis succes ved brug af lægemidler kaldet HDAC-hæmmere, som traditionelt har været brugt til behandling af epilepsi og humørsygdomme. Mens undersøgelser har vist, at nyere HDAC-stoffer er i stand til at "vække" sovende virus, har ingen endnu været i stand til at rydde reservoirerne eller endda reducere deres størrelse. Forhåbninger er i øjeblikket fastgjort på den kombinerede anvendelse af HDAC og andre nye lægemiddelmidler (omfatter PEP005 , der anvendes til behandling af en type solrelateret hudkræft).
Mere problematisk er imidlertid det faktum, at HDAC-hæmmere potentielt kan forårsage toksicitet og undertrykning af immunresponserne. Som følge heraf ser forskerne også på en klasse af stoffer, der kaldes TLA-agonister, som synes at være i stand til at anspore et immunrespons frem for at "skjule" viruset ud af skjul. Tidlige primatstudier har været lovende, med ikke kun en målbar reduktion af de latente reservoirer, men en signifikant stigning i CD8 "killer" -celleaktivering.
> Kilder:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "Hiv Vaccine: Nylige fremskridt, Nuværende Roadblocks, og fremtidige Retningslinjer." Journal of Immunology Research. 25. april 2015; Vol. 2015; doi: 10,1155 / 2015 / 560.347.
> Markowitz, M. "HIV Elite Controller Study (MMA-0951)." The Rockefeller University; New York, NY; 9. februar 2011.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "HIV-1-terapi med monoklonalt antistof 3BNC117 fremkalder værtsimmunresponser mod HIV-1." Videnskab. 5. maj 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Histon-deacetylasehæmmere hæmmer eliminationen af HIV-inficerede celler med cytotoksiske T-lymfocytter . " PLoS Pathogener . 14. august 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll-lignende Receptor 7/8 (TLR7 / 8) og TLR9-agonister samarbejder for at forbedre HIV-1-konvolutantikroppens reaktioner i Rhesus Macaques." Journal of Virology. Marts 2014; 88 (6): 3329-3339.