I et par årtier har det været virtuel dogma, at HDL-kolesterol er den "gode" form for kolesterol, at jo højere din HDL niveauer er, desto lavere er din hjerterisiko, og det er en meget god ide at hæve HDL-kolesterolniveauet. Men skuffende resultater fra flere nyere kliniske forsøg har kaldt det pågældende dogma i tvivl.
Hvorfor HDL betragtes som "godt"
HDL-kolesterol antages at skure overskydende kolesterol fra væggene i blodkarrene og dermed fjerne det fra hvor det kan bidrage til atherosklerose .
I epidemiologiske undersøgelser med over 100.000 individer har folk, hvis HDL-kolesterolniveauer er under 40 mg / dL, en væsentligt højere hjerterisiko end dem med højere HDL-niveauer. Dette er tilfældet, selvom LDL-kolesterol ("dårligt" kolesterol) er lavt. Højere HDL niveauer har også været forbundet med en reduceret risiko for bryst, tyktarm og lungekræft.
Fra sådanne undersøgelser kommer troen på at tage skridt til at øge HDL niveauer er en god ide. Dette er den såkaldte HDL-hypotese: Jo højere dine HDL-niveauer er, desto lavere er din hjerterisiko.
Hvordan kan HDL-niveauer øges?
HDL-niveauer synes at være stærkt påvirket af en blanding af genetiske og miljømæssige faktorer. Kvinder har en tendens til at have højere HDL niveauer end mænd (med et gennemsnit på 10 mg / dL).
Mennesker, der er overvægtige, stillesiddende eller har diabetes eller metabolisk syndrom, har tendens til at have lave HDL-niveauer.
Alkohol synes at øge HDL med en lille mængde; trans fedtstoffer i kosten reducere det.
Lægemidler, der almindeligvis anvendes til at reducere LDL-kolesterol, har relativt små virkninger på HDL-niveauer. Statiner , de mest almindeligt anvendte kolesterolreducerende lægemidler, øger kun HDL minimalt.
Fibre og niacin øger HDL med en moderat mængde.
For det meste, fordi der ikke er nogen stoffer, der pålideligt producerer en markant stigning i HDL, har anbefalinger om at øge HDL-kolesterolet centreret omkring at kontrollere vægt og få masser af øvelser, med en smattering af diætindstillinger, der smides ind.
Kaster vand på HDL-hypotesen
Fordi stigende HDL-niveauer menes at være så gavnlige, og fordi der ikke er nogen nem eller pålidelig måde at gøre det på, udvikler stoffer, der væsentligt hæver HDL-niveauer, blevet et vigtigt mål for flere lægemiddelvirksomheder. Og faktisk er flere af disse stoffer blevet udviklet, og har ført til kliniske forsøg for at demonstrere deres sikkerhed og virkning.
Hidtil har disse studier været skuffende, mindst sagt. Den første større undersøgelse (afsluttet i 2006) med det første CETP-hæmmende lægemiddel, torcetrapib (fra Pfizer) viste ikke kun en reduktion i risikoen, da HDL blev forøget, men viste faktisk en stigning i kardiovaskulær risiko. En anden undersøgelse med en anden CETP-hæmmer - dalcetrapib (fra Roche) - blev standset i maj 2012 for manglende effektivitet. Begge disse beslægtede lægemidler øgede signifikant HDL-niveauer, men det resulterede ikke i nogen klinisk fordel.
En anden skuffende undersøgelse (AIM-HIGH) blev offentliggjort i 2011, hvor man vurderede fordelene ved at tilføje niacin (for at øge HDL-niveauerne) til statinbehandling. Denne undersøgelse viste ikke kun, at der var nogen fordel af stigende HDL-niveauer med niacin, men det blev også foreslået, at risikoen for slagtilfælde blev forøget blandt patienter, der fik niacin.
Endelig vurderede en undersøgelse i Lancet i 2012 den potentielle fordel ved at have en af de flere genetiske varianter, der øger HDL-niveauerne. Forskerne var ude af stand til at vise, at folk, der havde sådanne varianter, havde en formindskelse af hjerterisiko.
Resultaterne af disse undersøgelser har alle (selv forskere, der har viet deres karriere til HDL-forskning) tvivl om HDL-hypotesen er nøjagtig.
En ny HDL-hypotese
I det mindste ser det ud til, at den simple HDL-hypotese (at stigende niveauer af "HDL-kolesterol" altid er en god ting) er blevet afvist. Når HDL-cholesterol med succes er øget af CETP-hæmmere, ved niacin eller ved flere genetiske varianter, er der ikke påvist nogen fordel.
HDL forskere er i færd med at revidere deres simple HDL hypotese. Det viser sig, at når vi måler "HDL-kolesterol", måler vi faktisk flere forskellige slags partikler. Især er der store HDL-partikler og små, der repræsenterer forskellige faser af HDL-metabolisme.
De små HDL-partikler består af lipoproteinet ApoA-1 uden meget kolesterol. Således kan de små HDL-partikler betragtes som "tomme" lipoproteiner, der er på vej til at udskyde overskydende kolesterol fra vævene. I modsætning hertil indeholder de store HDL-partikler meget kolesterol. Disse partikler har allerede gjort deres opslidende arbejde og venter bare på at blive taget op igen af leveren.
Under denne nyere forståelse vil det øge antallet af store HDL-partikler resultere i højere blod HDL-niveauer - men ville ikke forbedre vores "cholesterol-opfangningskapacitet". På den anden side bør øgning af de små HDL-partikler forbedre fjernelsen af overskydende kolesterol fra blod skibsvægge.
Til støtte for denne reviderede hypotese er den kendsgerning, at CETP-hæmmere (de lægemidler, der mislykkedes i kliniske forsøg) tilsyneladende resulterer i en stigning i store HDL-partikler, og ikke de små.
Nye mål for HDL-terapi
Den nye HDL-hypotese peger på behovet for at øge de små HDL-partikler.
Til dette formål udvikles og testes syntetiske former af ApoA-1 hos mennesker. Denne tilgang kræver desværre en intravenøs infusion af ApoA-1 - så den er rettet mod akutte tilstande, såsom akut koronarsyndrom . Tidlige studier har været ganske opmuntrende, og menneskelige forsøg pågår.
Også et eksperimentelt lægemiddel (hidtil omtalt som RVX-208 - Resverlogix) er udviklet, som øger kroppens egen produktion af ApoA-1. Denne orale medicin bliver også testet i forsøg med mennesker.
Derudover arbejdes der for at skabe stoffer, der stimulerer ABCA1, enzymet i væv, der tilskynder til overførsel af kolesterol til HDL-partikler.
Forskere gør sig opmærksom på at finde måder at øge eller forbedre funktionen af de små HDL-partikler, der (under den nye hypotese) er ansvarlige for at reducere hjerterisiko.
I mellemtiden
Mens vi venter på, at forskerne skal sortere alt dette ud og udvikle og teste nye tilgange til at øge HDL 's rigtige slags , kan vi alle fortsætte med at gøre de ting, vi ved, begge øger HDL-kolesterol og reducerer vores hjerterisiko . Alle disse ting er rimelige, sikre og effektive.
> Kilder:
Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M, et al. Plasma HDL-kolesterol og risiko for myokardieinfarkt: En Mendelsk randomiseringsundersøgelse. Lancet 2012; DOI: 10,1016 / S0140-6736 (12) 60.312-2.
Roche, Inc. Roche giver en opdatering om fase III undersøgelse af dalcetrapib [pressemeddelelse]. 12. maj 2012.
Michos ED, Sibley CT, Baer JT, et al. Kombination af niacin og statin til atherosklerose-regression og forebyggelse af kardiovaskulære sygdomshændelser. J er Coll Cardiol 2012; DOI: 10,1016 / j.jacc.2012.01.045.
Vergeer M, Bots ML, van Leuven SI, et al. Cholesterylester overfører proteininhibitor torcetrapib og off-target-toksicitet. En samlet analyse af vurdering af aterosklerotisk sygdomskrise ved billeddannelse med en ny CETP-inhibitor (RADIANCE) forsøg. Cirkulation 2008; DOI: 10,1161 / CIRCULATIONAHA.108.772665.