I sommeren 2017 rapporterede efterforskere om resultaterne fra CANTOS-undersøgelsen, hvor behandling med det antiinflammatoriske lægemiddel canakinumab (Illaris, Novartis) signifikant reducerede risikoen for større kardiovaskulære hændelser hos mennesker med høj risiko.
De fleste eksperter mener, at CANTOS vil blive husket som et landemærkeforsøg, da det udgør de første rigtig solide kliniske tegn på, at lægemiddelterapi, der specifikt har til formål at reducere inflammation, kan forbedre hjerteudfald.
At identificere betændelse som et nyt mål for forebyggende behandling er helt sikkert en grund til optimisme, og vi kan forvente en stor mængde forskning nu for at være fokuseret i den retning. Men vi bør også være skeptiske over for, at det specifikke lægemiddel, der anvendes i CANTOS trial-canakinumab, vil blive en vigtig behandlingsmulighed for personer med forhøjet kardiovaskulær risiko.
Betændelse og aterosklerose
Det har været kendt i årtier, at inflammation spiller en rolle i atherosklerose , og specifikt er de inflammatoriske celler et fremtrædende træk ved aterosklerotiske plaques. Inden for disse plaques frigiver makrofager (en type hvid blodcelle), der har optaget oxideret LDL-kolesterol, en række inflammatoriske stoffer, der udløser inflammation. Det er blevet antaget i årevis, at denne betændelse hjælper med at føre til plaquevækst og endda plaque ruptur. Bruddet af en plaque kan være fatalt. Plaque ruptur er normalt den begivenhed, der endelig udløser akut koronar syndrom , hvilket fører til ustabil angina eller et hjerteanfald .
Der er også beviser fra kliniske forsøg, der tydeligt tyder på, at betændelse er vigtig for at bestemme en persons resultat med aterosklerose. Især forhøjede blodniveauer af to mærker af inflammation- C-reaktivt protein (CRP) og interleukin-6 er forbundet med en øget risiko for hjerteanfald og andre kardiovaskulære hændelser.
Desuden har undersøgelser vist, at statin-lægemidler, der er berømte for at reducere kolesterolniveauer, men som også reducerer inflammation, er effektive til at forbedre kliniske resultater af højtrisikopersoner, der har høje CRP-niveauer, selv når deres kolesterolniveau ikke er særlig forhøjet. (Mange eksperter mener, at det skyldes, at statiner gør meget mere end "kun" reducerer kolesterol, der gør dem unikt effektive til at sænke hjerte-kar-risiko. Læs om, hvad der gør statinerne "forskellige". )
Men indtil CANTOS-forsøget havde ingen klinisk undersøgelse nogensinde vist, at reduktion af vaskulær inflammation uden at reducere kolesterolniveauer ville forbedre kliniske resultater.
CANTOS-prøven
CANTOS-undersøgelsen udnyttede et unikt lægemiddel, der målretter mod en specifik komponent af det inflammatoriske respons. Canakinumab er et monoklonalt antistof, der hæmmer interleukin-1b, et cytokin, der er kritisk vigtigt i den inflammatoriske vej relateret til interleukin-6. Canakinumab er blevet godkendt i flere år til behandling af visse alvorlige reumatologiske lidelser, men har aldrig været anvendt til behandling af hjerte-kar-sygdomme.
I CANTOS-forsøget blev over 10.000 mennesker, der havde overlevet hjerteanfald, og som havde forhøjet CRP-blodniveauer, randomiseret til at modtage injektioner af enten canakinumab eller placebo.
Efter en gennemsnitlig 3,7 års opfølgning havde personer, der blev randomiseret til at modtage 150 mg injektioner af canakinumab (men ikke dem, der fik enten 50 mg eller 300 mg), en statistisk reduceret risiko for kardiovaskulære hændelser (målt ved et sammensat endepunkt bestående af ikke-dødelig hjerteanfald, ikke-dødbringende slagtilfælde eller hjerte-kar-dødsfald). Den samlede dødelighed var ikke påvirket af canakinumab.
Fordelen opnået med 150 mg injektioner, mens de var statistisk signifikante, var af relativt lille størrelse og af marginal klinisk betydning. I placebogruppen var der 4,11 kliniske hændelser pr. 100 årsår, mod 3,86 hændelser pr. 100 årsår hos personer, der fik 150 mg canakinumab.
Med andre ord var den absolutte reduktion i risiko i undersøgelsespopulationen mindre end 1 procent efter næsten fire års behandling. Selvom denne fordel ikke er meget imponerende, var den stadig statistisk signifikant. Resultaterne af CANTOS-forsøget tyder således tydeligt på, at den antiinflammatoriske behandling for første gang kan forbedre de samlede kardiovaskulære resultater hos højrisikopersoner.
Det er værd at understrege igen, at canakinumab ikke er et anti-inflammatorisk lægemiddel. I stedet er det rettet mod et bestemt og unikt aspekt af den inflammatoriske kaskade. Det er slet ikke klart, at stoffer, der påvirker andre aspekter af betændelse, også vil være gavnlige. Faktisk er det velkendt, at de ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDS) synes at forværre kardiovaskulær risiko. Så den tilsyneladende kardiovaskulære fordel, der ses med canakinumab, gælder ikke for andre antiinflammatoriske lægemidler.
Som en sidebemærkning blev personer i CANTOS-retssagen, der modtog canakinumab, observeret at have en reduceret risiko for død mod lungekræft - en anden tilstand, hvor inflammation antages at spille en fremtrædende rolle. Så CANTOS-retssagen har også åbnet en ny avenue til forskning om inflammation og kræft.
Den største uønskede hændelse med canakinumab i CANTOS-undersøgelsen var en lille men statistisk signifikant stigning i døden som følge af infektioner. Da en robust inflammatorisk reaktion ofte er nødvendig for at bekæmpe infektioner, var dette fund ikke en stor overraskelse.
Hvad alt dette betyder
Det er tvivlsomt, at CANTOS-forsøget vil føre til udbredt anvendelse af canakinumab til reduktion af kardiovaskulære hændelser hos mennesker med høj risiko. Den faktiske kliniske fordel ved canakinumab ser ikke kun ret marginalt ud, men også dette lægemiddel er ekstraordinært dyrt. Nuværende behandling med canakinumab, hos mennesker med svære reumatologiske tilstande, koster omkring 200.000 dollars om året. Den beskedne grad af kardiovaskulær fordel, der ses i CANTOS-undersøgelsen, vil næsten helt sikkert ikke retfærdiggøre brugen af et sådant dyrt stof.
Så sandsynligvis er CANTOS-undersøgelsens betydning ikke, at den har identificeret en specifik ny forebyggende behandling mod hjertesygdomme, men snarere at den har identificeret et nyt mål for forskning.
Indtil nu har reduktion af kardiovaskulær risiko med medicin været begrænset stort set til kolesterolsænkende (hovedsageligt med statiner) og måske hæmning af trombose (med aspirin ). Det forekommer nu meget tydeligere end nogensinde før, at undertrykkelse af specifikke aspekter af det inflammatoriske respons inden for blodkar kan også reducere forekomsten af kardiovaskulære katastrofer.
Vi kan forvente, at lægemiddelvirksomheder hurtigt kan udnytte denne nye tilgang til terapi og i høj grad øge deres udvikling af andre midler, som kan mildne vaskulær inflammation. Hvis denne indsats uddyber noget, som mange eksperter nu forudsiger, vil CANTOS-retssagen i sidste ende blive betragtet som et stort gennembrud i behandlingen af hjerte-kar-sygdom, uanset om brugen af canakinumab i sig selv bliver almindelig.
Et ord fra
Det forekommer nu næsten sikkert, at betændelse spiller en vigtig rolle i udviklingen af aterosklerose og i udfaldet af mennesker, der har aterosklerotisk vaskulær sygdom. CANTOS-undersøgelsen har vist, at målrettet behandling rettet mod specifikke aspekter af det inflammatoriske respons kan forbedre resultatet af mennesker med høj risiko.
Mens canakinumab - stoffet, der anvendes i CANTOS-undersøgelsen - måske aldrig kommer til udbredt anvendelse til hjerte-kar-sygdomme, har forskere nu etableret en ny lane til behandling af denne sygdom. I de kommende år kan vi forvente at høre meget mere om inflammation som årsag til aterosklerose og om nye terapier med det formål at undertrykke denne betændelse.
> Kilder:
> Libby P, Ridker PM, Hansson GK, Leducq Transatlantisk Netværk på Atherothrombose. Betændelse i aterosklerose: Fra patofysiologi til praksis. J er Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T et al. Anti-inflammatorisk terapi med canakinumab for aterosklerotisk sygdom. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. Aterosklerose: Nuværende patogenese og terapeutiske muligheder. Nat Med 2011; 17: 1410.