De fleste kardiologer og lipideksperter har længe abonneret på "kolesterolhypotesen". Kolesterolhypotesen er simpelthen anført, at et forhøjet blodniveau af LDL-kolesterol er en direkte årsag til aterosklerose . Derfor er en indsats for at reducere vores LDL-kolesterolniveauer et vigtigt skridt i at nedsætte vores risiko for at udvikle aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom.
I årtier har eksperter opfordret os til at ændre vores kostvaner på måder, der er designet til at reducere vores kolesterolniveauer, og medicinalfirmaer har brugt flere milliarder dollars til at udvikle stoffer til nedsættelse af kolesterol. Kolesterolhypotesen er blevet indviklet ikke kun blandt læger og det medicinske industrielle kompleks, men også blandt befolkningen som helhed.
Så det kan komme som en overraskelse at høre, at mange lipideksperter og kardiologer nu stiller spørgsmålstegn ved, hvorvidt kolesterolhypotesen er sandt. Mens debatten blandt fagfolk over kolesterolhypotesen stort set har fundet sted bag kulisserne og ikke på det offentlige område, mindsker det ikke argumentets kraft og lidenskab. Så på trods af de offentlige udtalelser fra nogle fremtrædende eksperter er kolesterolhypotesen tydeligvis ikke "afgjort videnskab".
Kolesterolhypotesen
Kolesterolhypotesen er baseret på to vigtige observationer.
For det første viste patologer for længe siden, at kolesterolindskud er en vigtig bestanddel af aterosklerotiske plaques. Andet, epidemiologiske undersøgelser - især Framingham Heart Study - viste, at mennesker med højt blodniveauer af kolesterol har en signifikant større risiko for efterfølgende kardiovaskulær sygdom.
Derefter viste i randomiserede kliniske forsøg i 1990'erne, at udvalgte grupper af mennesker med forhøjet kolesterolniveau opnåede forbedrede kliniske resultater, da deres LDL-kolesterolniveauer blev reduceret med statin-lægemidler . For mange eksperter viste disse forsøg sig kolesterolhypotesen en gang for alle.
Nye spørgsmål om kolesterolhypotesen
I løbet af de mellemliggende år er kolesterolhypotesen imidlertid blevet kaldt til et alvorligt spørgsmål. Mens flere randomiserede kliniske forsøg med statin-lægemidler fortsætter med at yde stærk støtte til kolesterolhypotesen, har mange andre kolesterolsænkende forsøg ved anvendelse af andre lægemidler end statinerne til at reducere kolesterolniveauer ikke vist klinisk fordel.
Problemet er, at hvis kolesterolhypotesen rent faktisk var sandt, så burde det ikke være noget, hvilket stof der bruges til at reducere kolesterol; Enhver metode til nedsættelse af kolesterol bør forbedre kliniske resultater.
Men det er ikke det der er set. Undersøgelser, hvor LDL-kolesterolniveauer var væsentligt og signifikant sænket med niacin , ezetimibe , gallsyresekvestranter , fibrater , CETP-hæmmere , hormonbehandlingsterapi hos postmenopausale kvinder og fedtholdige kostvaner, har generelt ikke været i stand til at vise forbedrede kardiovaskulære resultater .
Faktisk i nogle af disse forsøg blev et væsentligt værre kardiovaskulært resultat set ved behandling, på trods af forbedrede kolesterolniveauer.
Som en generel synopsis af den kolesterolsænkende undersøgelse, der er foretaget hidtil, er det rimeligt at sige, at reduktion af kolesterolniveauer med statiner ser ud til at forbedre kardiovaskulære resultater, men det reduceres ikke med andre interventioner. Dette resultat tyder stærkt på, at fordelene ved kolesterolsænkning set med statinbehandling er specifikke for statinerne selv, og kan ikke udelukkende forklares ved simpelthen at sænke LDL-cholesterol. Af denne grund er kolesterolhypotesen, i hvert fald i sin klassiske form, nu i alvorlig tvivl.
Den voksende tvivl om kolesterolhypotesen blev meget offentlig i 2013 med offentliggørelse af nye retningslinjer for behandling af kolesterol. I en større pause med tidligere kolesterol retningslinjer, forlod 2013-versionen henstillingen om at reducere LDL-kolesterol til specifikke målniveauer. I stedet fokuserede retningslinierne simpelthen på at bestemme, hvilke personer der skal behandles med statiner. Faktisk anbefales det for de fleste patienter, at disse retningslinjer generelt anbefales mod at bruge ikke-statinlægemidler til at sænke kolesterolet. I det mindste stiltiende overlod disse retningslinjer de klassiske kolesterolhypoteser, og dermed skabte de enorme kontroverser inden for kardiologiske samfund.
Sagen for fuldstændig at forlade kolesterolhypotesen
Sagen til at erklære kolesterolhypotesen døde, går som denne: Hvis højt LDL-kolesterol virkelig var en direkte årsag til aterosklerose, bør sænkning af LDL-kolesterolniveauer ved en hvilken som helst metode forbedre kardiovaskulære resultater. Men efter et antal kolesterolsænkende kliniske forsøg, der bruger mange forskellige kolesterolreducerende midler, er dette forventede resultat ikke det, der er set. Så kolesterolhypotesen skal være forkert.
Statiner repræsenterer et specielt tilfælde, når det kommer til kolesterolsænkende behandling. Statiner har mange virkninger på det kardiovaskulære system ud over at reducere kolesterolniveauer, og disse andre virkninger (som sammen tilsvarer stabilisering af aterosklerotiske plaques) kunne forklare meget, om ikke de fleste af deres faktiske kliniske fordele. Lægemidler, der sænker kolesterol uden at have disse andre, plaque-stabiliserende egenskaber, synes ikke at resultere i denne form for fordel. Derfor er det rimeligt at postulere, at statiner ikke virkelig forbedrer kardiovaskulær risiko ved at reducere kolesterolniveauer, men det kan måske gøres ved hjælp af disse andre, ikke-kolesterolvirkninger.
Mange læger, og et ret antal kolesteroleksperter, synes at være parate til at acceptere denne tankegang og at opgive kolesterolhypotesen helt og holdent.
Sagen for blot at revidere kolesterolhypotesen
Andre eksperter - sandsynligvis flertallet - er stadig stærkt uenige med ideen om, at kolesteroltal ikke er så vigtigt. De holder denne opfattelse på grund af den simple kendsgerning, at kolesterol betyder, uanset hvordan du skærer det, når det kommer til atherosklerotisk kardiovaskulær sygdom.
Aterosklerotiske plaques er simpelthen fyldt med kolesterol. Vi har også stærke tegn på, at kolesterolet, der ender i plaques, leveres der af LDL-partikler. Derudover er der i det mindste nogle tegn på, at når du reducerer LDL-kolesterol i blodet til meget lave niveauer, kan du endda begynde at vende den aterosklerotiske proces og gøre plaques krympe. På baggrund af denne bevislinie forekommer det meget for tidligt at hævde, at kolesterolniveauer ikke betyder noget.
Mens den oprindelige kolesterolhypothese temmelig klart skal revideres, er det naturen af hypoteser. En hypotese er intet andet end en arbejdsmodel. Som du lærer mere, ændrer du modellen. Af denne begrundelse er det tid til kolesterolhypotesen at blive revideret, ikke forladt.
Revideret til hvad?
Det ser ud til at kolesterol er vigtig i dannelsen af aterosklerotiske plaques. Det virker også klart, at mens forøget LDL-kolesterol i blodet korrelerer stærkt med risikoen for atherosklerose, er der mere til historien end blot blodniveauer.
Hvorfor udvikler nogle mennesker med højt LDL-kolesteroltal aldrig signifikant aterosklerose? Hvorfor har nogle mennesker med "normale" LDL-kolesterolniveauer udbredt kolesterolfyldte atherosklerotiske plaques? Hvorfor sænker LDL-kolesterolniveauerne med ét lægemiddel bedre resultater, mens sænkning af LDL-niveauer med et andet lægemiddel ikke?
Det er nu helt klart, at det bare ikke er kolesteroltal i blodet alene, der er vigtigt - det er også typen og opførelsen af lipoproteinpartiklerne, der bærer kolesterolet. Det er især, hvordan og hvornår forskellige lipoproteinpartikler interagerer med blodkarets endothelium for at fremme (eller nedsætte) plakdannelse. For eksempel ved vi nu, at LDL-kolesterolpartikler kommer i forskellige "smagsstoffer". Nogle er små, tætte partikler, og nogle er store "fluffy" partikler, idet de førstnævnte er meget mere tilbøjelige til at producere aterosklerose end sidstnævnte. Desuden er LDL-partikler, der bliver oxideret , relativt giftige for hjerte-kar-sundhed, og er langt mere tilbøjelige til at forværre aterosklerose. Makeup og "adfærd" af vores LDL-partikler synes at være påvirket af vores aktivitetsniveauer, hvilken type diæt vi spiser, vores hormonniveauer, hvilke stoffer vi er foreskrevet og sandsynligvis andre faktorer, der endnu ikke er defineret.
Forskere lærer hurtigt meget mere om de forskellige lipoproteinpartikler, og hvad gør dem opfører sig på forskellige måder og under forskellige omstændigheder.
På et tidspunkt vil vi sandsynligvis have en ny, revideret kolesterolhypothese, der tager højde for vores nye læring om LDL, HDL 's adfærd og andre lipoprotein-adfærd, der bestemmer, hvornår og hvor meget kolesterolet de bærer er indarbejdet i plaques . Og sådan en revideret hypotese (for at være nyttig) vil foreslå nye måder at ændre adfærden af disse lipoproteiner på for at reducere hjerte-kar-sygdomme.
Hvad med PCSK9-hæmmere?
Nogle eksperter har hævdet, at kliniske resultater, der nu er rapporteret med PCSK9-hæmmerne, har reddet kolesterolhypotesen, og især at der ikke er behov for nogen revision af kolesterolhypotesen i lyset af disse resultater.
Disse forsøg viste faktisk, at når en PCSK9-hæmmer tilsættes til maksimal statinbehandling, blev der typisk nået ultra-lave LDL-kolesterolniveauer, og med disse lave kolesterolniveauer blev der set en signifikant forbedring i kliniske resultater.
Men dette resultat betyder ikke, at den klassiske kolesterolhypothese derved genoprettes. De individer, der blev studeret i disse forsøg, fik alligevel stadig højdos statinbehandling og fik derfor alle de "ekstra" plak-stabiliserende fordele, som statin-lægemidler giver. Så deres kliniske respons var ikke på grund af "ren" kolesterolsænkende. De negative resultater, der opnås med PCSK9-lægemidler + statiner, negerer heller ikke den kendsgerning, at kolesterolsænkning med andre lægemidler og andre metoder generelt ikke har vist sig at være en fordel.
På trods af de resultater, der nu ses med PCSK9-hæmmere, forklarer kolesterolhypotesen ikke tilstrækkeligt, hvad der er blevet observeret i kliniske forsøg.
Bundlinjen
Hvad der synes klart er, at den klassiske kolesterolhypotese - jo lavere kolesterolniveauer jo lavere din risiko - er for forenklet til at forklare enten det udvalg af resultater, vi har set med kolesterolsænkende forsøg eller de optimale metoder til at reducere vores kolesterolrelaterede kardiovaskulær risiko.
I mellemtiden er eksperterne efterladt på et ubehageligt sted, hvor den hypotese, de har slået ind i os i årtier, helt klart er forældet, men de er endnu ikke klar med en erstatning.
Med det i tankerne er det vigtigt at du husker, at livsstilsændringer og medicin, der er foreskrevet til behandling af koronar sygdom, herunder lipidsænkende stoffer, har beviste fordele. Stop aldrig en behandlingsforløb uden først at tale med din læge.
> Kilder:
> Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe tilsat statinterapi efter akutte koronarsyndrom. N Engl J Med 2015; 372: 2387.
> Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, et al. Statins og All-cause Mortality i High-Risk Primær Forebyggelse: En Meta-analyse af 11 Randomized Controlled Trials, der involverer 65.229 Deltagere. Arch Intern Med 2010; 170: 1024-31.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab og kliniske resultater hos patienter med hjerte-kar-sygdom. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1615664.
> Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC / AHA retningslinje for behandling af blodkolesterol for at reducere aterosklerotisk kardiovaskulær risiko hos voksne: En rapport fra American College of Cardiology / American Heart Association. J er Coll Cardiol 2013.